培美曲塞與依托泊苷聯合順鉑同步胸部放療治療局部晚期肺腺癌的療效和藥物經濟學比較研究

俞婷婷，盧喜，單莉

多項研究已證實，局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者采用同步放化療可提高局部控制率和總生存率［1-5］，在美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南中被推薦為局部晚期NSCLC的標準治療方法，證據類別為Ⅰ類［6］。但不同化療方案治療局部晚期NSCLC的療效存在差異，大型臨床研究顯示，依托泊苷聯合順鉑（EP方案）聯合同步放療的治療模式安全有效［7］，多項臨床試驗證實了其可行性［8］，指南長期推薦該化療方案［6］，因此是臨床應用最廣泛的聯合方案。而培美曲塞因其高效、低毒的特點，在臨床中使用越來越多，而且2017版NCCN指南已經明確推薦培美曲塞聯合順鉑（PP方案）聯合同步放療治療非鱗狀NSCLC［9］。本研究通過對局部晚期肺腺癌患者進行回顧性分析，比較EP或PP方案聯合同步胸部放療的療效、毒副作用及藥物經濟學，為治療方案的選擇提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010—2015年于新疆醫科大學附屬腫瘤醫院放療中心治療的局部晚期肺腺癌患者64例為研究對象，其中男39例，女25例；年齡34～71歲，中位年齡52歲。根據化療方案的不同，分為EP組（34例）和PP組（30例）。納入標準：（1）經組織病理學或細胞學確診，病理類型為腺癌，無靶向治療的適應證，且按美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）公布的第7版肺癌分期標準［10］判定為ⅢA期（不適合手術或拒絕手術治療）或ⅢB期肺腺癌；（2）治療依從性良好，均接受EP或PP方案化療同步胸部放療，均在第1個化療周期內開始完成同步放化療，以及至少2個周期的鞏固化療；（3）臨床病理資料完整；（4）KPS評分≥80分，預計生存時間6個月以上。排除標準：（1）合并其他腫瘤；（2）既往有放化療史；（3）具有不能耐受放化療的基礎疾病，如不穩定型心絞痛、6個月內有心肌梗死病史、活動性肺結核、嚴重肺部感染等。本研究經新疆醫科大學附屬腫瘤醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方案 EP組化療方案：依托泊苷注射液（齊魯制藥有限公司，100 mg/支）100 mg/m2，第1～3天；順鉑注射液（江蘇豪森制藥有限公司，30 mg/支）75 mg/m2分3 d靜脈滴注，第1～3天。每21 d為1個周期，放療期間完成2個周期化療，同步放化療結束后，再鞏固化療2～4個周期。

PP組化療方案：培美曲塞注射液（江蘇豪森制藥有限公司，200 mg/支）500 mg/m2，第1天；順鉑注射液75 mg/m2分3 d靜脈滴注，第1～3天。每21 d為1個周期，放療期間完成2個周期化療，同步放化療結束后，再鞏固化療2～4個周期。

同步放療方案：腫瘤靶區（GTV）包括原發灶、同側肺門、縱隔轉移淋巴結區域（其中8例T4N0期患者GTV僅包括原發灶、同側肺門），放療中位劑量為60 Gy，1.8～2.0 Gy/次，5次/周。采用6 MV X射線直線加速器，三維適形放療或調強放療，并進行組織不均勻性校正。處方劑量定義為95%計劃靶區（PTV）接受的劑量，劑量均度93%～107%。危及器官限量：脊髓最大劑量（Dmax）＜45 Gy，雙肺平均劑量（MLD）＜13 Gy，V20≤28%，心臟V40＜30%，食管V40＜50%，臂叢神經Dmax＜66 Gy，如有鎖骨上淋巴結轉移，照射野則需包括轉移側鎖骨上區，限定劑量為54～66 Gy，30～33次。

1.3 評價標準和隨訪 同步放化療結束后2個月內行胸部CT檢查評價近期療效，采用實體瘤治療療效評價標準（RECIST）［11］進行療效評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），CR、PR為有效。此后每3個月行胸、上腹部CT和腫瘤標志物檢查，如果出現相應的局部癥狀，則需行顱腦磁共振成像（MRI）及全身骨掃描檢查，明確有無新發的遠處轉移病灶，隨訪截至2016-12-31。主要觀察指標為：（1）客觀緩解率（ORR）：指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間的患者比例，包括CR、PR；（2）疾病控制率（DCR）：指經治療后獲得緩解和穩定的患者比例，包括CR、PR、SD；（3）無進展生存時間（PFS）：從開始同步放化療至腫瘤進展、死亡或末次隨訪的時間；（4）總生存時間（OS）：從開始同步放化療至患者死亡或末次隨訪的時間。

治療導致的急慢性毒副作用和治療結束后晚期并發癥按照不良事件常用術語標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）3.0版［12］評價。血液學毒性評估時間為同步放化療開始至鞏固化療前，放射性食管炎及肺毒性評估時間為放療開始后90 d內。

1.4 成本計算 依據《中國藥物經濟學評價指南（2011版）》［13］，藥物經濟學的成本是指某一特定非藥物治療方案或藥物治療方案所消耗資源的總價值，包括直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本。本研究統計了各組患者治療過程的所有直接成本（藥品費用、診療費用、檢查費用、床位費用等），除化療藥品費用不同之外，患者其他費用基本一致，故計算直接成本時只計算應用上述2種方案在同步放化療期間的藥品費用。為使分析結果具有可比性和參考意義，所有化療藥品費用按照2017年1月本院的零售價格計算，培美曲塞注射液1 987元/200 mg，依托泊苷注射液11.6元/100 mg，順鉑注射液24.2元/30 mg。采用增量分析的方法比較不同化療方案的經濟學效果，增量分析指一個方案的成本（C）-效果（E）與另一個方案比較獲得的結果，以較低的成本為參照，其他方案與之對比而得到ΔC/ΔE。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，計量資料以率表示，無序資料的比較采用χ2檢驗，等級資料的比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-meier繪制生存曲線，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗。以p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 兩組性別、年齡＞60歲、吸煙史、KPS評分≥90分、臨床分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

表1 兩組一般資料比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

注：EP為依托泊苷聯合順鉑，PP為培美曲塞聯合順鉑

2.2 近期療效 同步放化療結束后2個月內，64例患者中未見CR，共有29例PR（45.3%），28例SD（43.7%），7例PD（11.0%），均為遠處轉移。ORR為45.3%（29/64），DCR為89.1%（57/64）。兩組近期療效、ORR、DCR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

表2 兩組近期療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of short-term efficacy between the two groups

2.3 毒副作用 兩組血液學毒性≥3級、放射性食管炎1～2級、放射性肺炎≥2級、消化道反應≥3級、肝功能損傷≥2級的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

表3 兩組患者毒副作用發生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence of toxic effects between the two groups

2.4 遠期療效 患者中位隨訪時間26.4個月。2016-12-31末次隨訪時，共有59例患者出現局部進展和/或遠處轉移，其中局部進展12例（20.3%），單純遠處轉移14例（23.8%），腫瘤復發合并遠處轉移33例（56.9%）；患者死亡52例，腫瘤相關死亡49例，非腫瘤相關死亡3例。

全組患者的中位生存時間為21.0個月，1、2年總生存率分別為95.2%、30.6%。EP組、PP組1年生存率分別為100.0%、83.3%，2年生存率分別為24.2%、29.6%。EP組末次隨訪時有32例患者出現局部進展和/或遠處轉移，死亡29例，其中27例因腫瘤進展死亡，中位PFS為9.7個月〔95%CI（7.2，12.3）個月〕，中位OS為21.0個月〔95%CI（19.7，22.3）個月〕；PP組末次隨訪時有27例患者出現局部進展和/或遠處轉移，死亡23例，其中22例患者因腫瘤進展死亡，中位PFS為11.2個月〔95%CI（9.7，13.6）個月〕，中位OS為21.0個月〔95%CI（18.4，23.6）個月〕。Log-rank檢驗顯示，兩組生存曲線比較，差異無統計學意義（χ2=1.896，P=0.169，見圖1）。

圖1 兩組患者生存曲線Figure 1 Survival curves of the two groups

2.5 成本-效果分析 PP組總成本高于EP組，差異有統計學意義（p＜0.05）。兩組有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。成本-效果分析顯示，EP組和PP組的C/E分別為267.35、599.36，ΔC/ΔE為3 772.84。

表4 兩組患者成本-效果比較Table 4 Comparison of cost-effectiveness between the two groups

2.6 敏感度分析 隨著社會經濟的發展和醫療體系改革的深入，全國將逐步取消藥品加成，因此在進行兩組敏感度分析時，將取消藥品零售價格加成15%的降價后進行比較。當藥品費用下降15%時，EP組總成本9 363元，C/E為227.26，PP組總成本25 473元，C/E為509.46，ΔC/ΔE為3 206.82，與上述成本-效果分析結果一致。

3 討論

局部晚期NSCLC占NSCLC總數的30%～40%，預后較差，5年生存率僅為7%～19%，而臨床對其治療存在很多爭議［1-4］。僅采用單純放療的患者5年生存率僅為5%～10%，序貫放化療可以提高5年生存率至8%～17%［14-18］。已有研究證實，同步放化療可將局部晚期NSCLC患者的5年生存率提高到13.9%～29.0%［5-7］。目前，世界范圍內多個研究中心在尋找同步治療時最優選的化療方案，但尚未獲得突破性進展。對于局部晚期NSCLC患者，目前最佳的聯合放療的化療方案需包含順鉑，沒有證據表明卡鉑單藥具有放療增敏的作用［15-19］。2017版NCCN指南［9］推薦的聯合方案有依托泊苷+順鉑、長春堿+順鉑、培美曲塞+順鉑或卡鉑、紫杉醇+卡鉑。培美曲塞是一種新型抗葉酸抗代謝藥物，作用靶點包括嘧啶和嘌呤合成中的多種酶，故又名多靶點抗葉酸劑，在體外和臨床試驗中均顯示出廣泛的抗腫瘤活性，且毒副作用較其他抗腫瘤藥物輕，患者耐受性較好，似乎是一個在全劑量時仍然被認為安全性較好的藥物，因此在肺腺癌的化療中常作為首選方案［19］。

本研究顯示，EP組和PP組1年生存率分別為100.0%、83.3%，2年生存率分別為24.2%、29.6%，兩種治療方案客觀療效基本相當，而EP組和PP組中位OS均為21.0個月，中位PFS分別為9.7、11.2個月，PP組略優于EP組，考慮與培美曲塞能干擾DNA損傷修復，同時清除放療抗拒的S期腫瘤細胞，從而增加腫瘤細胞的放射敏感度，提高放療的效果有關［19］。此外，有文獻報道局部晚期NSCLC患者在同步放化療時選用吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱、拓撲替康等聯合鉑類藥物，顯示這些方案的中位OS與EP/PP方案均無差異，同樣也未見在毒副作用方面較EP/PP方案更優［7-8，10］。因此，治療前化療方案的選擇尤為重要，除能夠有效控制腫瘤，又要經濟適用。

新疆位于中國西北部，是少數民族聚居地，經濟相對落后，更需要關注化療方案的成本-效果。成本-效果分析法是藥物經濟學結合成本、效果最常用的分析方法，其主要目的是通過對成本的分析，來尋找達到某一治療效果時所需費用最少的治療方案［13］。通過C/E的形式來表示其結果，該比值是指要獲得一定效果所需花費的成本，如果產生單位療效所花費的成本越少，就說明成本越低。但通常情況下，投入的成本與療效是呈正比的，即增加成本，獲得的療效也更好，所以僅使用C/E就不能客觀體現成本-效果的關系，因此采用ΔC/ΔE來進行評價更為合理可信［13］。特別是在治療效果相同的方案比較中，挑選C/E較低的治療方案是比較合理的。本研究成本-效果分析顯示，EP組C/E為267.35，低于PP組的599.36，而ΔC/ΔE為3 772.84，數值較大，說明增加單位效果所需追加成本較大，故追加成本的意義不大。有多種不確定性因素可以影響成本-效果分析結果，而采用敏感度分析能了解這些不確定因素發生變化時對結論的影響。本研究通過取消藥品加成15%的辦法進行敏感度分析，得到結果同樣認為EP方案在治療費用上更具優勢。在達到同等療效的基礎上，EP方案的成本更低，可降低患者的治療費用，更適合長期使用，在新疆地區推廣更實用、有效。

兩種化療方案中的順鉑，可以使DNA雙鏈間及鏈內交聯，破壞DNA分子而抑制腫瘤生長，且具有放療增敏的作用，是NSCLC同步放化療中基礎化療藥物之一［7-8］。然而順鉑對患者的腎臟損害嚴重，一次注射較大劑量時需要配合水化治療，對患者心臟負荷及腎臟代謝功能要求較高，且惡心、嘔吐等消化道癥狀較重，造成患者治療的依從性較差。而順鉑的腎毒性和消化道毒性是劑量相關性毒性，鑒于以上原因，為提高患者的耐受性，減輕毒副作用，本研究將順鉑75 mg/m2總量，在化療的第1～3天靜脈滴注，同原來大劑量給藥方式相比，每日輸液量減少，對患者心臟的負擔減輕，惡心、嘔吐癥狀緩解理想，化療的耐受性提高。

另外，本研究納入患者多數年齡較低，分析原因與臨床醫師在選擇同步放化療方案治療前，在對患者毒副作用、發病、死亡的潛在風險和潛在獲益進行評估時顧慮較大，較為保守，將高齡作為同步放化療的相對禁忌證，采用同步放化療的老年患者比例較少，有可能造成部分老年患者的病情延誤，耽誤最佳治療時機。

本研究顯示，兩組各毒副作用發生率并無差異。放射性食管炎和放射性肺炎是影響胸部腫瘤放療的劑量限制因素［20］，雖然本研究EP組和PP組中均未發現致死性放射性食管炎和放射性肺炎，但在今后的工作中仍需注意放療劑量，盡量降低受量，減少放射性食管炎和放射性肺炎的發生，保證患者治療后的生活質量。本研究兩組生存曲線無差異，但從安全性角度來講，PP方案更具有優勢，主要的毒副作用有血液學毒性、放射性食管炎和肝功能損傷，但多數可控，且未發生治療相關性死亡。

當前，尚未見可明顯提高局部晚期NSCLC患者療效的治療方案，期待將來開展更多的臨床研究，為局部晚期NSCLC患者帶來更多的生存希望。另外，本研究在隨訪過程中發現，局部晚期NSCLC患者根據診療規范采用同步放化療的比例較低，究其原因在于部分患者存在并發癥、耐受性差、高齡、基礎肺功能欠佳的情況。部分醫師出于安全性考慮，擔心同步放化療可能出現嚴重的毒副作用。因此，局部晚期NSCLC患者的規范同步化放療方案尚需進一步探索。臨床醫師應以患者為治療的中心，選擇合適的患者進行治療以改善生活質量，而不僅以治療疾病為目標，真正提高局部晚期NSCLC患者生存率，使患者獲益最大化。

作者貢獻：俞婷婷進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、數據收集和整理、統計學處理、結果的分析與解釋，撰寫論文；盧喜進行論文的修訂；單莉負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。