早期預防性應用枸櫞酸咖啡因對極低出生體重兒近期并發癥及肺功能的影響

楊林　楊淑鑠　邢景月

【摘要】 目的：探討早期預防性應用枸櫞酸咖啡因對極低出生體重兒近期并發癥及肺功能的影響，并評估其安全性。方法：選取2016年8月-2017年5月鄭州大學第三附屬醫院收治的早產兒125例。按照治療方法不同將其分為咖啡因組62例和對照組63例。咖啡因組于生后72 h內即開始靜脈應用枸櫞酸咖啡因，對照組給予滅菌注射用水，有呼吸暫停時給予氨茶堿。比較兩組輔助通氣時長、住院時間、恢復出生體重時長及近期并發癥發生率，比較患兒糾正胎齡40周時潮氣呼吸肺功能（呼吸頻率、TV、TPTEE/TE、VPTEE/TE、TEF25、TEF50、TEF75）。結果：咖啡因組早產兒呼吸暫停（apnea of premature，AOP）發生率、輔助通氣時長均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；咖啡因組TV、VPTEE/TE、TPTEE/TE、TEF25、TEF75均高于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組喂養不耐受、顱內出血、壞死性小腸結腸炎（NEC）、早產兒視網膜病變（ROP）、支氣管肺發育不良（BPD）的發生率、恢復出生體重時長、住院時長比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：早期預防性應用枸櫞酸咖啡因可降低極低出生體重兒的AOP發生率，縮短輔助通氣時長，改善潮氣呼吸肺功能，且無明顯不良反應發生。

【關鍵詞】 枸櫞酸咖啡因； 早產兒； 呼吸暫停； 潮氣呼吸肺功能

Effects of Early Prophylactic Application of Caffeine Citrate on Short-term Complications and Pulmonary Function of Very Low Birth Weight Infant/YANG Lin，YANG Shushuo，XING Jingyue，et al.

//Medical Innovation of China，2018，15（14）：059-063

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of early prophylactic application of caffeine citrate on short-term complications and pulmonary function of very low birth weight infant，and to evaluate its safety.Method：A total of 125 premature infants admitted to the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University from August 2016 to May 2017 were selected.According to different treatment methods，they were divided into 62 cases of caffeine group and 63 cases of control group.Caffeine group was given caffeine citrate intravenously within 72 h after birth，and control group was given Sterile Water for Injection，and aminophylline was given when apnea was given.The duration of assisted ventilation，length of hospitalization，recovery of birth weight，incidence of short-term complications and the children corrected the tidal breathing lung function at 40 weeks of correction of gestational age（respiratory rate，TV，TPTEE/TE，VPTEE/TE，TEF25，TEF50，TEF75） between two groups were compared.Result：The incidence of apnea of premature（AOP） and duration of assisted ventilation in caffeine group were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The levels of TV，VPTEE/TE，TPTEE/TE，TEF25 and TEF75 in caffeine group were all higher than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of feeding intolerance，intracranial hemorrhage，necrotizing enterocolitis（NEC），retinopathy of prematurity（ROP），bronchopulmonary dysplasia（BPD），and length of hospitalization，recovery of birth weight in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Early prophylactic application of caffeine citrate can reduce the incidence of AOP in very low birth weight infants，shorten the duration of assisted ventilation，improve the respiratory function，and has no obvious adverse reaction.

【Key words】 Caffeine Citrate； Preterm infants； Apnea； Tidal breathing lung function

First-authors address：The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.14.014

隨著二孩政策的實行，高齡產婦、經產婦、多胎妊娠等因素增加，早產兒的出生率也隨之增加[1]。早產兒，尤其是對于小于32周的早產兒呼吸暫停（apnea of premature，AOP）發生率高達50%[2]，AOP所引起的低氧血癥嚴重影響著早產兒近期及遠期預后。目前臨床上用來治療AOP的藥物主要為甲基黃嘌呤類，而其中枸櫞酸咖啡因憑借其較好的安全性、可耐受性，及較長的半衰期受到新生兒醫師的青睞。但關于其最佳應用時機目前仍無定論，有研究認為早期（生后0～3 d）預防性應用較晚期（生后4～10 d）更能改善早產兒預后[3-4]。本研究旨在探討早期預防性應用枸櫞酸咖啡因對極低出生體重兒的近期并發癥及呼吸功能的影響，并評價其應用于極低出生體重兒的安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月-2017年5月鄭州大學第三附屬醫院新生兒監護病房（NICU）收治的早產兒125例為研究對象。納入標準：本院產科出生，生后24 h入住NICU病房；胎齡28～32周，出生體質量1 000～1 500 g；研究前取得監護人同意并簽訂知情同意書。排除標準：圍生期有重度窒息史、母親有吸煙史、一級親屬中有哮喘史、遺傳代謝病、嚴重顱內出血（分組前）、復雜型先天性心臟病的患兒。符合納入與排除標準的極低出生體重兒生后3 d內，按照治療方法不同將其分為咖啡因組62例和對照組63例。本研究征得醫院倫理委員會同意，整個研究過程遵循中華倫理委員會制定的倫理學標準。

1.2 方法 治療組患兒生后72 h內給予枸櫞酸咖啡因注射液（商品名：倍優諾，生產廠家：意大利凱西制藥公司，批準文號：進口藥品注冊證H20130109，規格：1 mL︰20 mg），負荷量20 mg/kg，維持量10 mg/kg，每日1次，直至糾正胎齡34周停用；對照組患兒應用等量的滅菌注射用水，有呼吸暫停發作時，給予氨茶堿（生產廠家：山西晉新雙鶴藥業責任有限公司，批準文號：國藥準字H14022404，規格：2 mL︰0.25 g），負荷量5 mg/kg，維持量2.5 mg/kg，每12小時1次，呼吸暫停消失后7 d停用。其余治療按照中華醫學會兒科學分會新生兒學組制定的《早產兒管理指南》進行管理[5]。

1.3 觀察指標及判定標準 治療48 h后，比較兩組療效，包括AOP和支氣管肺發育不良（BPD）的發生率、輔助通氣時長、住院時間；比較患兒糾正胎齡40周時潮氣呼吸肺功能；比較兩組患兒不良反應，包括喂養不耐受、顱內出血、壞死性小腸結腸炎（NEC）、早產兒視網膜病變（ROP）及恢復出生體重時長。其中BPD、NEC、顱內出血、ROP診斷標準參照《實用新生兒學》第四版[6]。潮氣呼吸肺功能檢測：采用德國JAEGER公司生產的Master Screen肺功能儀器進行檢測，患兒在自然睡眠狀態下，取仰臥位，用面罩緊扣患兒口鼻，通過流速傳感器把流速信號積分成容量，電腦自動獲得其測的值。患兒均測量3遍，每遍記錄20次規律呼吸周期，計算機自動得出其平均值。測定的主要參數包括：呼吸頻率、潮氣量（TV）、達峰時間比（TPTEE/TE）、達峰容積比（VPTEE/TE）、25%潮氣呼吸呼氣峰流（TEF25）、50%潮氣量時呼氣流速（TEF50）、75%潮氣量時呼氣流速（TEF75）。參與檢查人員為固定人員，且采用盲法，對研究對象的診斷及治療不知情。

1.4 統計學處理 使用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患兒出生體質量、胎齡、性別、Apgar評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 咖啡因組AOP發生率、輔助通氣時長均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；但兩組BPD發生率、住院時長比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組糾正胎齡40周時潮氣呼吸肺功能比較 咖啡因組TV、VPTEE/TE、TPTEE/TE、TEF25、TEF75均高于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；而兩組呼吸頻率、TEF50比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.4 兩組不良反應比較 兩組喂養不耐受、顱內出血、NEC、ROP的發生率及恢復出生體重時長比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

隨著圍產醫學技術水平和新生兒救治水平的提高，早產兒存活率逐漸上升，但早產相關并發癥卻沒有得到有效的改善，尤其是近期并發癥，如AOP、喂養不耐受、NEC、BPD等嚴重地威脅著早產兒的存活。枸櫞酸咖啡因作為一種甲基黃嘌呤生物堿化合物，目前是NICU最常應用的藥物之一，是一種呼吸中樞興奮劑，能有效地預防和治療AOP[4]。目前隨著枸櫞酸咖啡因的臨床應用，還發現其能改善早產兒的近期及遠期預后。本研究探討了早期應用枸櫞酸咖啡因對極低出生體重兒近期并發癥及肺功能的影響。

3.1 早期應用枸櫞酸咖啡因對AOP的影響 枸櫞酸咖啡因為非選擇性腺苷受體拮抗劑，主要阻斷腺苷A1和A2A受體，主要作用包括刺激延髓呼吸中樞，增加二氧化碳敏感性，促進支氣管擴張，提高膈肌功能，提高中樞吸氣作用，而不改變呼氣時間，從而增加分鐘通氣量，減少低氧血癥[7]。一項針對AOP的名為CAP（Caffeine for apnea of prematuritytrial）的大型、多中心隨機對照臨床研究結果表明了枸櫞酸咖啡因能夠有效預防和治療AOP[8]，這為其進入臨床提供了可靠的依據。尤其是近10年枸櫞酸咖啡因逐漸取代了其他甲基黃嘌呤類藥物成為治療AOP的首選藥物。本研究結果顯示，咖啡因組AOP發生率低于對照組（P<0.05），因此，早期應用枸櫞酸咖啡因可減少AOP發生率。

3.2 早期應用枸櫞酸咖啡因能縮短輔助通氣時長 對于早產兒，特別是極低出生體重兒，由于呼吸中樞發育不完善，呼吸肌動力不足，出生后往往需要不同方式的輔助通氣，常用的包括有創機械通氣和經鼻氣道持續正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）。有研究表明22%的極低出生體重兒可能經歷撤機失敗[9]。輔助通氣的使用，尤其是有創機械通氣的長期應用給早產兒帶來了嚴重并發癥，如呼吸機相關性肺炎、肺氣壓傷與容積傷、BPD等[10]，因此縮短輔助通氣時間是新生兒醫師對早產兒呼吸管理的目標之一。枸櫞酸咖啡因作為呼吸中樞興奮劑，能增強膈肌收縮功能，改善肺順應性和氣道阻力、增加每分通氣量[11]，從而可以縮短輔助通氣時長，幫助撤離呼吸機，減少呼吸機相關性肺損傷。本研究結果顯示，咖啡因組輔助通氣時長短于對照組（P<0.05），這和Patel等[12]研究一致。因此，對于需要輔助通氣的極低出生體重兒，早期聯合應用枸櫞酸咖啡因有助于早日撤機。

3.3 早期應用枸櫞酸咖啡因對極低出生體重兒肺功能的影響 由于新生兒肺功能具有潮氣量小、呼吸頻率快、氣管狹窄等特點，且新生兒不易配合，使常規測定新生兒呼吸功能較為困難。潮氣呼吸肺功能不需要患兒配合，檢測時患兒處于睡眠狀態下，平靜呼吸即可，適合應用于評定新生兒肺功能，幫助了解新生兒肺部發育情況以及肺部疾病。其主要參數為呼吸頻率、TV、TPTEE/TE、VPTEE/TE等。其中TV反映了肺的順應性，TPTEE/TE、VPTEE/TE則反映了氣道阻塞程度，是反應小氣道阻塞的主要指標[13]。早產兒，尤其是極低出生體重兒由于早期肺發育不成熟，輔助通氣的使用可能影響肺泡的發育，造成慢性肺損傷，引起BPD，BPD的改變可造成阻塞性通氣障礙，引起TPTEE/TE、VPTEE/TE降低[14]。本研究結果顯示，咖啡因組TV高于對照組（P<0.05），這可能與咖啡因能刺激呼吸中樞，提高呼吸機功能，改善肺的順應性有關；同時咖啡因組VPTEE/TE、TPTEE/TE高于對照組（P<0.05），提示了咖啡因可能減少了氣道的阻塞程度；此外，咖啡因組TEF25、TEF75高于對照組（P<0.05），反映了咖啡因可能改善了肺泡的彈性回縮能力，從而改善肺的順應性。因此早期應用枸櫞酸咖啡因可以改善極低出生體重兒肺功能，減輕阻塞性通氣障礙。

3.4 早期應用枸櫞酸咖啡因對極低出生體重兒近期并發癥的影響 2015年加拿大一項研究表明，早期（生后48 h內）預防性應用枸櫞酸咖啡因可降低動脈導管未閉手術干預率以及BPD發生率[15]。近期國內外的Meta分析研究也認為早期應用枸櫞酸咖啡因可降低BPD發生率[16-17]。此外，在CAP研究中，隨訪發現咖啡因可降低嚴重ROP的發生率[18]。近期，動物研究表明咖啡因通過結合腺苷A2A受體，可以減少視網膜血管閉塞和病理性血管增生，從而減少氧誘導的視網膜病變[19]。本研究結果顯示，兩組BPD和ROP發生率、住院時長比較，差異均無統計學意義（P>0.05），可能與樣本量較小有關，有待擴大樣本量進一步研究。

3.5 早期應用枸櫞酸咖啡因的安全性 枸櫞酸咖啡因應用臨床40余年，報道中未發現明確相關的嚴重不良反應[20]。既往有報道枸櫞酸咖啡因可以增加代謝速率，增加能量消耗，從而影響早產兒體重增長[21]。也有研究顯示咖啡因能降低腸系膜上動脈的血流速度[22]，能增加NEC的發生率[23]。因此臨床使用過程中應警惕出現NEC。本研究結果顯示，兩組喂養不耐受、顱內出血、NEC的發生率及恢復出生體重時長比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。表明早期應用枸櫞酸咖啡因未增加極低出生體重兒體重增長延遲、顱內出血、喂養不耐受、NEC等的風險。

綜上所述，早期應用枸櫞酸咖啡因能減少極低出生體重兒AOP發生率，縮短輔助通氣時長，改善潮氣呼吸肺功能，但其使用時間、劑量、療程及潛在不良反應還有待進一步研究，遠期預后還需進一步隨訪。

參考文獻

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