非功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴肝轉(zhuǎn)移1例

王宇蔚

作者單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科，湖北武漢 430030

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms，PNENs）是一種較罕見的起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的胰腺腫瘤，是胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreaticneuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）的一種，其在起源、形態(tài)和功能上具有相似性，但由于基礎研究成果有效，病因尚未明確。PNENs由于發(fā)病率低，臨床認識不足，且臨床表現(xiàn)較為復雜，實驗室檢查無明顯特異性，PNENs的診治有一定難度，尤其伴隨其他臟器轉(zhuǎn)移時，治療方式更為有限。肝臟作為PNENs的常見轉(zhuǎn)移部位，臨床上外科手術(shù)切除腫瘤部位是最有效的治療方式。本文報道1例我院收治非功能性胰島細胞瘤病例，經(jīng)歷了診斷糾正的過程，并采用個體化治療方式，取得理想的治療效果。

1 病例介紹

1.1 基本資料

患者，男性，51歲，于2017年8月因“體檢發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變2天”就診。外院腹部CT提示：肝左外葉腫瘤性病變伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，脾門區(qū)軟組織影，考慮轉(zhuǎn)移。入院體檢無明顯陽性體征。實驗室檢查示肝腎功能、乙肝標志物、肝臟腫瘤標記物等血清學指標均陰性。腹部增強CT：肝左外葉巨塊狀腫塊及肝右葉散在異常強化灶，考慮腫瘤性病變伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移；胰腺尾部占位性病變，考慮腫瘤性病變。初步診斷為肝臟腫瘤伴多處轉(zhuǎn)移，并行一次肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療。后經(jīng)全院會診，再次行腹部MRI，提示：胰腺尾部腫塊，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤可能，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移伴左肝管部分分支及門脈左支受壓。

1.2 治療及病理

患者隨后行胰體尾切除+脾切除+肝多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)（左外葉切除+尾狀突部分切除+4b段、5段部分切除+7、8段腫瘤微波固化術(shù)），術(shù)后病理：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET，G1），伴肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移。免疫組化：Syn（+），CgA（+），CD56（部分+），PCK（+），EMA（+），CK19（+），CD99（+），cdx-2（+），villin（部分+），ck7（灶+），ck20（灶+），Ki67（約2%）。術(shù)后恢復后，于腫瘤科行一線注射用醋酸奧曲肽微球（善龍）治療，患者現(xiàn)每月肌注注射用醋酸奧曲肽微球（善龍）。

1.3 隨訪

患者隨訪至術(shù)后10個月，持續(xù)注射用醋酸奧曲肽微球（善龍）治療，門診行肝臟MRI檢查，見肝臟轉(zhuǎn)移瘤有復發(fā)征象，其余腹腔未見轉(zhuǎn)移復發(fā)。血常規(guī)、血生化、肝臟腫瘤標志物等未見異常。

2 討論

2.1 發(fā)病機理

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms，PNENs）是起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，是胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種，后者是一組在起源、形態(tài)、功能上相似的消化系統(tǒng)腫瘤[1]，其中在我國尤以胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率最高[2]。臨床上根據(jù)PNENs發(fā)病時是否伴隨其他內(nèi)分泌癥狀而將其分為功能性和非功能性，前者包括胰島細胞瘤等，以全身內(nèi)分泌癥狀以首發(fā)表現(xiàn)，后者常以臟器占位性病變?yōu)橹饕Y狀，其中肝臟是PNENs最常見的轉(zhuǎn)移部位。有文獻報道，CD10及CD44的異常表達可能與PNENs相關(guān)[3-4]。另有學者研究表明，Survivin基因陽性表達與PNETs預后不良相關(guān)[5]，但PNENs的發(fā)病機制尚待進一步明確。

2.2 臨床特點

本病在胰腺腫瘤中較罕見，多發(fā)生于30～50歲，女性發(fā)病率略高于男性。在所有PNENs中，非功能胰腺內(nèi)分泌腫瘤占45%～60%[6]。本病早期癥狀較隱匿，進展緩慢，缺乏特異性癥狀和體征，多以體檢時發(fā)現(xiàn)臟器占位或腫瘤壓迫周邊臟器引起相關(guān)癥狀而就診，，且癥狀多以腹痛、體重下降、黃疸等常見[7]。實驗室檢查尚無特異性指標，診斷多依賴于影像學和病理診斷，見圖1-4。

2.3 影像學表現(xiàn)

影像學診斷對于PNENs的早期檢出、腫瘤進展監(jiān)測以及治療效果評估都有著重要的臨床意義，尤其對于可外科切除的病例，有助于確定手術(shù)范圍及切除方案。常用手段有超聲、CT和MRI。對于提供腫瘤毗鄰、淋巴結(jié)和血管侵犯信息，MRI優(yōu)勢明顯。腫瘤的強化方式不一，可能與PNENs的腫瘤級別和腫瘤內(nèi)部纖維化成分、血管成分的不同有關(guān)[8]。超聲內(nèi)鏡（EUS）對于微小病灶有更高的分辨率和檢出率，同時可以在內(nèi)鏡引導下行穿刺活檢，明確腫瘤病理類型。其他常用的影像學手段還有核醫(yī)學檢查，如生長抑素受體掃描，以核素標記的生長抑素類似物奧曲肽為顯影劑，與腫瘤表面的生長抑素受體結(jié)合從而顯影，對于PNENs的診斷具有很高的敏感性和準確性[9]。

2.4 病理學表現(xiàn)

2010年WHO分類以Ki-67增殖指數(shù)和核分裂象將該類腫瘤進行分級：（1）NENs，低度惡性（G1級），核分裂象＜2個/10 HPF，Ki-67增殖指數(shù)＜3%；（2）NENs，中度惡性（G2級），核分裂象為2～20個/10 HPF或Ki-67增殖指數(shù)為3%～20%；（3）小細胞或大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，高度惡性（G3級），核分裂象＞20個/10 HPF或Ki-67增殖指數(shù)＞20%；（4）混合腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，同時含有腺管樣上皮或神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，兩組成分均具惡性潛能，每一組成分至少要超過30%；（5）增生性和瘤前病變。免疫組化的相關(guān)指標如嗜鉻蛋白A（CgA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、突觸素（Syn）、胰多肽（PP）等常作為PNENs的診斷指標。Ki-67可用來提示PNENs的細胞增殖狀態(tài)，對于預測PNENs的治療效果有一定的臨床意義[10]。

圖1 術(shù)后病理胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET，G1），伴肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移 圖2及圖3 胰腺尾部占位、肝左外葉巨塊狀腫塊、肝右葉散在異常強化灶，均考慮腫瘤性病變 圖4 肝左外葉一10.8 cm×10.6 cm低回聲區(qū)，考慮腫瘤性病變

2.5 治療及預后

目前由于機制不明，PNENs的最佳療方案仍為外科手術(shù)切除，切除范圍標準以能達到根治為標準，需考慮患者年齡、基礎疾病、腫瘤大小、位置、毗鄰以及是否有內(nèi)分泌癥狀等，可根據(jù)術(shù)前評估采取不同手術(shù)方式。2013年NCNN指南中也建議了相應的手術(shù)方式，例如局部腫瘤切除、胰腺部分切除、胰十二指腸切除術(shù)聯(lián)合脾切除、淋巴結(jié)清掃以及伴有肝轉(zhuǎn)移時可采取轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶同時切除的方式。但局部進展的患者，手術(shù)方式以減瘤為主，以提高生存質(zhì)量、延長生存時間。射頻消融、選擇性肝動脈化療栓塞術(shù)等常用于伴有肝轉(zhuǎn)移或不可切除的PNENs患者[11]。對于伴有肝轉(zhuǎn)移的患者，肝移植也可作為一種治療方式。2001年米蘭標準提出符合以下標準的PNENs患者可考慮肝移植治療：（1）PNENs分化良好；（2）原發(fā)灶腫瘤由門脈系統(tǒng)引流；（3）患者年齡＜55歲；（4）肝移植手術(shù)前腫瘤狀況穩(wěn)定超過6個月；（5）肝移植手術(shù)前原發(fā)灶已實現(xiàn)R0切除，并進行了廣泛淋巴結(jié)清掃；（6）轉(zhuǎn)移灶累及肝臟體積＜50%；（7）腫瘤侵襲性低（Ki-67＜5%）；（8）患者沒有嚴重的肝外疾病。此外，非手術(shù)治療還包括：（1）系統(tǒng)化療：鏈佐霉素聯(lián)合氟尿嘧啶，文獻報道有效率為35%～40%。（2）生長抑素：長效奧曲肽可抑制功能性胰腺內(nèi)分泌腫瘤，如抑制胰島細胞瘤分泌胰島素等。（3）靶向藥物：依維莫司和舒非替尼，可延長PNENs的無進展生存期。

3 結(jié)論及展望

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PNENs）是一種發(fā)病率較低的惡性腫瘤，非功能性PNENs比例較高，發(fā)病具有一定隱匿性，加之病因機制不明，常常造成漏診或誤診。影像學檢查，尤其超聲聯(lián)合CT或MRI可有助于鑒別和早期檢出PNENs，病理活檢有助于早期證實診斷以及提供有效的治療方向。PNENs具有其他惡性腫瘤共同的特征，即基因不穩(wěn)定性，一旦發(fā)生基因改變，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和侵襲，治療更加困難。外科治療是本病首選治療方案，但部分患者常常因PNENs的其他臟器轉(zhuǎn)移而導致失去外科治療機會。肝移植可作為伴有肝轉(zhuǎn)移的PNENs患者的最后外科治療手段。近年來，分子靶向藥物的出現(xiàn)對于晚期PNENs以及伴多處轉(zhuǎn)移患者提供了新的治療希望，對于PNENs的研究也深入到了基因和染色體層面，相信在不久的將來，對于PNENs的綜合性、個體化治療將會更有成效。