刺五加對中樞神經系統的活性成分、藥理作用及臨床應用

周蕾 王夢楠 朱霄 程慧敏 王語馨 杜帆 郭冷秋

〔摘要〕 本文通過梳理近十年來國內外關于刺五加在中樞神經系統方面的研究文獻，闡述刺五加對中樞神經系統作用的活性成分主要為皂苷類和黃酮類成分；刺五加在中樞神經系統方面具有改善睡眠、增強學習記憶、抗抑郁、抗帕金森病等作用和臨床應用，但關于刺五加對多種神經系統疾病的作用機制尚不十分清楚，以期為刺五加治療中樞神經系統方面的疾病提供理論和實驗依據。

〔關鍵詞〕 刺五加；中樞神經系統；化學成分；藥理作用；臨床應用

〔中圖分類號〕R285.5；R284；R741 〔文獻標志碼〕A 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.08.028

〔Abstract〕 This paper reviews the research literature about the effect of Acanthopanax senticosus on the central nervous system all over the world in the last decade and reveals that the main active ingredients of Acanthopanax senticosus for the central nervous system are saponins and flavonoids. For the central nervous system， Acanthopanax senticosushas several clinical applications， including improving sleep quality， enhancing learning and memory， anti-depression， and anti-Parkinson. However， the mechanism of the effect of Acanthopanax senticosuson various nervous system diseases remains elusive. This paper provides theoretical and experimental evidence for the clinical applications of Acanthopanax senticosus in the central nervous system.

〔Keywords〕 Acanthopanax senticosus； central nervous system； chemical constituents； pharmacological action； clinical application

刺五加Acanthopanax Senticocus（Rupr.Et Maxim.）Harms是傘形目五加科植物，為東北道地藥材，其根莖、樹皮、果實均可藥用。刺五加內含皂苷類、黃酮類化合物及其他多種化學成分，對中樞神經系統具有廣泛作用。本文通過梳理近十年來國內外關于刺五加在中樞神經系統方面的研究文獻，闡述刺五加在神經系統方面發揮作用的化學成分、藥理作用和臨床應用，為深入研究刺五加臨床用于多種神經系統疾病的活性成分、藥理作用及臨床應用奠定基礎，為刺五加的研究開發提供實驗依據。

1 對中樞神經系統有活性的化學成分

1.1 皂苷類化合物

有學者在刺五加葉中發現了刺五加苷A1、A2、A3、A4、C1、C2、C3、C4、D1、D2、D3、B2、E等16種[1-3]，從葉中分離得到五加葉苷I、K、L、M等[4]，其中大部分屬于三萜皂苷，且有單糖/雙糖鏈連在齊墩果烷上。現代研究認為刺五加的苷類成分是其作用于神經系統的主要活性成分[5]。

1.2 黃酮類化合物

陳貌連等[6]利用質譜技術對刺五加葉的化學成分進行了研究，從中提取分離得到金絲桃苷（槲皮素-3-O-β-D-半乳糖）、槲皮苷（槲皮素-3-O-α-L鼠李糖）、槲皮素和蘆丁（槲皮素-3-O-蘆丁糖）等黃酮類成分。

1.3 其他成分

閆兆威等[7]從刺五加果肉中分離得到兒茶酚、角鯊烯等成分。研究表明角鯊烯類成分有較強的抗氧化性[8]。趙余慶等[9]在刺五加提取物中分離出芝麻素、β-谷甾醇等成分。

2 對中樞神經系統的藥理作用

2.1 改善睡眠

《本草綱目》中記載刺五加能扶正固本、益智安神，主治神疲乏力、失眠健忘等癥，現代藥理研究也證明刺五加確有改善睡眠的作用。韓春霞等[10]以酒石酸唑吡坦作為陽性對照，發現刺五加水煎液對戊巴比妥鈉誘導的小鼠睡眠時間具有顯著延長作用。張睿等[11]發現刺五加葉茶能明顯改善戊巴比妥鈉所致小鼠的睡眠時間，提示長期服用刺五加葉茶具有改善睡眠的作用。韓春霞等[12]評估刺五加根水提液對自由活動大鼠睡眠時相的影響，發現刺五加根水提液增加了快動眼睡眠（rapid eye movement sleep，REMS）和慢波睡眠2期（2 phase of slow wave sleep，SWS2）的時間，說明刺五加能夠延長睡眠時間，改善睡眠質量。許光輝等[13]發現刺五加對睡眠剝奪果蠅的睡眠具有明顯的改善作用。肖軍等[14]發現給予刺五加注射液的大鼠睡眠周期發生較顯著的變化，其中以慢波睡眠（slow wave sleep， SWS）增加最為顯著，提示刺五加注射液在治療睡眠障礙方面具有較大的優越性。

2.2 增強學習記憶

研究表明，刺五加能夠增強記憶障礙動物的學習記憶能力。黃德彬等[15]以水迷宮法測試刺五加注射液對老年癡呆型大鼠的學習能力，發現刺五加注射液能顯著縮短記憶缺失模型大鼠的潛伏期，減少錯誤次數，研究發現其機制可能與海馬單胺類神經遞質有關。張茹等[16]建立REMS睡眠剝奪大鼠記憶障礙模型，觀察刺五加對其學習記憶能力的影響。結果在刺五加干預下，大鼠出錯次數明顯減少、認知率升高。郭冷秋等研究刺五加總苷對REMS睡眠剝奪所致記憶獲得障礙[17]和記憶鞏固障礙[18]的改善作用，實驗發現刺五加總苷對記憶獲得障礙和記憶鞏固障礙均有一定的改善作用：刺五加給藥組大鼠與睡眠剝奪組比較，完成任務時間縮短、犯錯誤次數減少、認知率提高，其機制可能與增強大鼠海馬CA1區PP-DG通路的突觸可塑性有關。許妍姬等[19]對老年性癡呆（Alzheimer's disease AD）模型小鼠進行實驗并在實驗后進行生化學檢測，發現模型組跳臺實驗潛伏期縮短、錯誤反應率增加，水迷宮實驗中小鼠全程游泳時間延長、無誤率減少，經檢測其腦組織發現MDA含量增高、SOD活性降低、TChE活性增加。而給予低、高劑量刺五加提取液能不同程度地緩解學習記憶能力障礙及腦組織生化學改變，提示刺五加提取液對學習記憶障礙的改善作用可能與腦組織生化學改變有關。

2.3 抗抑郁

研究發現，刺五加對小鼠懸尾模型、強迫游泳模型、慢性溫和性不可預知應激（chronic unpre-dictable mildstress，CUMS）等多種抑郁模型均有一定的改善作用。陳忠新等[20]用小鼠研究刺五加浸膏的抗抑郁作用，結果顯示刺五加浸膏可以明顯縮短小鼠懸尾的失望時間和強迫游泳的不動時間。唐曉偉等[21]通過建立經典抑郁癥模型，觀察刺五加浸膏對模型動物行為學的影響，結果發現在大鼠強迫游泳實驗中，刺五加浸膏能顯著縮短大鼠水面停留時間。并在此實驗中，各治療組的運動學指標基本達到正常組水平，提示刺五加改善抑郁大鼠的快感缺乏以及其他行為學變化的作用可能與鹽酸氯丙咪嗪相似，且在提高動物對環境的要求和自身關注度等方面的改善作用刺五加優于鹽酸氯丙咪嗪。傅錦華等[22]建立抑郁大鼠模型，應用舒肝解郁膠囊（貫葉金絲桃、刺五加）干預，分別檢測大鼠內側前額葉皮質（mPFC）及海馬CA3區5-HT、DA及其代謝產物的含量。結果與模型組比較，舒肝解郁膠囊可顯著升高大鼠mPFC區5-HT、DA和HVA濃度，而且海馬CA3區5-HT、DA和5-HIAA 濃度明顯升高，表明舒肝解郁膠囊能增強抑郁模型大鼠中樞5-HT和DA神經遞質系統的功能，這可能是其抗抑郁作用的神經生化機制之一。

2.4 抗帕金森

楊婷婷等[23]采用C57 BL/6小鼠制備帕金森（Parkinsons disease PD）模型，通過測定小鼠的爬桿時間，并用免疫組化法測定小鼠黑質紋狀體？酌-氨基丁酸（GABA）、黑質酪氨酸羥化酶（TH）及海馬區膠質原酸性蛋白（GFAP）的陽性表達。結果顯示刺五加有效部位可以增強GABA和TH的陽性表達，而對海馬區 GFAP則無影響，提示刺五加對1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methy-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）導致的PD可能有腦保護作用。潘思文等[24]構建帕金森病的細胞模型，以刺五加有效部位進行給藥干預，并用MTT法測細胞存活率，熒光定量PCR法檢測細胞富亮氨酸重復序列激酶2（leucine-rich repeat kinase 2， LRRK 2）mRNA的表達水平，Western blot法和免疫細胞化學法檢測細胞LRRK 2蛋白的表達。結果：給藥組的細胞存活率明顯提高，細胞中LRRK 2的蛋白表達水平明顯降低。顯示刺五加有效部位對PD細胞模型具有保護作用，刺五加有效部位下調LRRK 2蛋白的表達水平可能是其起到保護作用的機制之一。陳專等[25]研究刺五加對魚藤酮誘導的PD進行實驗，結果發現給予刺五加可明顯提高PD果蠅的攀爬能力，測定PD果蠅腦部多巴胺（dopamine，DA）含量，發現DA含量增加并呈劑量依賴性，由此提示刺五加可能為治療PD的有效藥物。

3 臨床應用

3.1 治療失眠

大量臨床研究證實，刺五加臨床用于治療失眠癥，療效確切，不良反應低。王衛民等[26]將110例頑固性失眠患者隨機分為治療組和對照組，治療組給予刺五加注射液，對照組給予地西泮片，結果刺五加治療組總有效率72.73%，對照組總有效率52.73%，表明刺五加注射液治療頑固性失眠有較好療效，且作用優于地西泮片。曹桂玉等[27]選取50例重度失眠癥患者給予刺五加注射液進行治療，痊愈20例，顯效15例，有效7例，無效8例，總有效率為84%，由此可看出刺五加注射液對重癥失眠有較好的治療作用。阮宏鵬等[28]將67例失眠癥患者隨機分成治療組和對照組并分別使用氯硝西泮與刺五加片、氯硝西泮。結果治療組有效率94%，對照組69%，可見刺五加片對輔助治療失眠癥療效顯著。

3.2 治療血管性癡呆

為觀察刺五加對血管性癡呆有輔助治療作用，臨床在血管性癡呆基礎治療之上應用刺五加注射液或刺五加其他劑型進行觀察。李富慧等[29]將82例血管性癡呆患者隨機分為觀察組和對照組，觀察組在基礎治療之上應用刺五加注射液及鹽酸多奈哌齊，在治療前后進行瑞文測驗聯合型（combined Raven's test，CRT）及臨床記憶量表（clinical management system，CMS）的檢測。發現CRT評分顯示出觀察組治療后在類同比較、比較推理、系列關系、抽象思維等方面比對照組療效更顯著；CMS評分表明觀察組治療后的聯想學習、指向記憶、圖形再認、人像特點回憶、總分比對照組治療效果更好。由此可看出刺五加聯合鹽酸多奈哌齊對改善血管性癡呆患者的認知障礙具有顯著療效。楊蕾等[30]將74例血管性癡呆患者，隨機平均分為對照組與觀察組，對照組37例患者予以常規治療，而觀察組37例患者則再予以刺五加聯合鹽酸多奈哌齊，通過對比兩組患者簡易精神狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）、日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）以及癡呆程度（clinical dementia rating，CDR）評分對刺五加治療血管性癡呆的療效進行評價。結果顯示對照組總有效率為70.27%，觀察組為91.89%，同時兩組患者的MMSE、ADL以及CDR評分治療后均比治療前有改善，且觀察組改善程度更具優勢。由此可見，采用刺五加制劑聯合鹽酸多奈哌齊治療血管性癡呆，能夠改善認知功能障礙，并能在一定程度提高其生活質量。

3.3 治療帕金森病

臨床使用刺五加治療PD常與其他治療PD藥物聯合應用，通過相關評分對刺五加的治療作用及安全性進行評價。程秀蘭等[31]對28例PD患者在原有藥物的基礎上加用刺五加片口服3個月，治療前、后進行臨床癥狀的運動功能評分（MDRSPD）和各項實驗安全性檢查。結果顯示：2例無效（7.1%），6例稍進步（21.4%），12例進步（42.8%），8例明顯進步（28.5%），與原先的進步率相比顯著提高。除1 例出現皮疹外，其他未發現明確不良反應。由此可以看出，刺五加與美多巴聯合治療PD有效且安全性較高。況時祥等[32]研究發現，應用刺五加注射液配合西藥治療可明顯改善PD的臨床癥狀，延長開期，減少劑末少動癥狀。

3.4 治療抑郁癥

臨床在使用刺五加治療抑郁癥時常與化學合成抗抑郁藥物聯合應用，通過相關抑郁量表評分對治療作用進行評價。劉宏等[33]將56例腦卒中后抑郁狀態患者隨機分為治療組（加用刺五加注射液）和對照組（常規治療）， 進行對照觀察。用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、日常生活能力指數量表（Barthel，BL）及神經功能缺損評分量表（scandinavian stroke scale，SSS）進行評定其療效。結果顯示治療組HAMD評分治療后較治療前顯著下降，而對照組治療前后無顯著差異。治療組治療后SSS評分顯著降低，BL評分明顯提高，與對照組相比有顯著差異。提示刺五加注射液不僅對抑郁有明顯效果，且可促進腦卒中后神經功能的恢復。周晉麗等[34]對96名抑郁癥患者采用刺五加注射液穴位注射并給予文拉法辛進行治療，結果總有效率為95.83%，提示刺五加注射液穴位注射治療抑郁效果顯著。黃文等[35]將100例腦梗塞伴抑郁癥患者隨機分為刺五加組與復方丹參組，治療一個療程后，兩組相比，刺五加組的有效率明顯高于復方丹參組，提示刺五加注射液為治療腦梗塞伴有抑郁表現的理想藥物。

4 小結

綜上所述，作為臨床神經系統疾病常用治療中藥，刺五加具有改善睡眠、增強學習記憶、抗焦慮、抗抑郁、抗帕金森病等作用，廣泛用于治療失眠、焦慮癥、血管性癡呆、帕金森病以及抑郁癥等，且治療效果顯著。但目前關于刺五加治療以上多種神經系統疾病的有效成分和作用機制仍不十分清楚，嚴重制約了刺五加的開發和臨床應用。經前人研究表明睡眠與學習記憶關系密切，睡眠及記憶障礙是多種神經系統疾病如焦慮、抑郁、老年癡呆、帕金森病等共有的臨床癥狀。因此，刺五加可能通過改善睡眠和記憶，從而對以上多種疾病起治療作用。但目前從睡眠記憶這一方面研究比較少，隨著現代化學及醫學研究技術和手段的飛速發展，對刺五加的化學成分、藥理作用及作用機制等方面的研究也將更加深入。

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