達格列凈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的藥物經濟學系統評價

黎風 何梅 邵鑫 劉福

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）09-1259-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.09.26

摘 要 目的：系統評價達格列凈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的經濟學特性。方法：計算機檢索Health Technology Assessment（HTA）、Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫等數據庫建庫至2017年7月公開發表的關于達格列凈聯合二甲雙胍的藥物經濟學文獻，英文檢索詞包括“sodium-glucose-transporter-2 inhibitors” “SGLT2 inhibitor”“metformin”“dapagliflozin”“cost”“benefit”“utility”“effectiveness”“pharmacoeconomic”“economic”，中文檢索詞包括“SGLT2抑制劑”“達格列凈”“二甲雙胍”“成本”“效益”“效用”“效果”“藥物經濟學”等，結局指標包括增量成本、增量效果、成本-效果比和增量成本-效果比（ICER）。系統評價納入文獻的經濟學研究結果。結果：共納入4篇有效研究，均為成本-效果分析。達格列凈在英國、希臘、丹麥、芬蘭、挪威和瑞典6個國家相比磺脲類降糖藥經濟性更高，ICER分別為2 709/QALY、10 494/QALY、7 939/QALY、5 433/QALY、4 767/QALY和6 094/QALY，均低于各國意愿支付閾值；達格列凈在英國和希臘相比二肽基肽酶4（DDP-4）抑制劑經濟性更高，ICER分別為7 200/QALY和15 120/QALY，均低于各國意愿支付閾值。結論：現有經濟學研究顯示，對于二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，相比磺脲類降糖藥和DDP-4抑制劑，達格列凈聯合二甲雙胍的治療方案更具經濟性。

關鍵詞 達格列凈；二甲雙胍；2型糖尿??；系統評價；藥物經濟學

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the pharmacoeconomic characteristics of dapagliflozin combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus systematically. METHODS： Retrieved from Health Technology Assessment （HTA）， Cochrane Library， PubMed， Embase， CNKI， Wanfang and CBM during database establishment to Jul. 2017， published pharmacoeconomics literatures about dapagliflozin combined with metformin were collected， using “sodium-glucose-transporter-2 inhibitors” “SGLT2 inhibitor” “metformin” “dapagliflozin” “cost” “benefit” “utility” “effectiveness” “pharmacoeconomic” “economic” as English retrieval words and “SGLT2 inhibitor” “dage liejing” “metformin” “cost” “benefit” “utility” “effectiveness” as Chinese retrieval words. Outcome indexes included incremental cost， incremental effect， cost-effectiveness ratio and incremental cost-effectiveness ratio （ICER）. The results of the economic research in the included literatures were evaluated systematically. RESULTS： Totally of 4 literatures were included， and all of them were cost-effectiveness analysis. Dapagliflozin was more cost-effective than sulfonylurea because the ICER of dapagliflozin were 2 709/QALY，10 494/QALY，7 939/QALY，5 433/QALY，4 767/QALY and 6 094/QALY in the UK， Greece， Denmark， Finland， Norway and Sweden， respectively， which were all lower than willingness-to-pay threshold. Dapagliflozin was more cost-effective than DPP-4 inhibitor， and the ICER were 7 200/QALY and 15 120/QALY in the UK and Greece， respectively， which were all lower than willingness-to-pay threshold. CONCLUSIONS： Current economic research shows compared with sulfonylurea and DDP-4 inhibitor， dapagliflozin is a cost-effective treatment alternative for patients with T2DM whose metformin regimen does not provide sufficient glycemic control.

KEYWORDS Dapagliflozin； Metformin； Type 2 diabetes mellitus； Systematic review； Pharmacoeconomics

國際糖尿病聯盟最新報告顯示，2015年我國糖尿病患者接近1.1億[1]，患病率約為11.6%[2]，相關醫療費用約為510億美元，僅次于美國[1]。由此可見，糖尿病給患者個人、家庭、醫療系統及國家造成了巨大的健康威脅和經濟負擔。臨床指南推薦二甲雙胍為2型糖尿病的首選治療藥物，當其控制血糖不佳時，建議與二線降糖藥物（如胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑等）聯合降糖治療[3]。2017年3月在中國上市的新藥達格列凈是我國首個上市的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑，通過抑制尿糖的重吸收發揮降糖作用[4]，國外多個指南已推薦其為2型糖尿病治療的一線/二線用藥[5-7]。與其他二線降糖藥物比較，達格列凈聯合二甲雙胍不僅能有效降低患者血糖，且較二肽基肽酶4（DDP-4）抑制劑和噻唑烷二酮類更能有效減輕患者體質量，低血糖發生率也較磺脲類低[8]。但目前國內缺乏達格列凈相關的藥物經濟學研究。故本研究通過檢索國內外數據庫，系統評價了達格列凈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的經濟學特性，以明確達格列凈在聯合二甲雙胍治療2型糖尿病方面的有效性和經濟性。

1 資料來源與方法

1.1 納入與排除標準

（1）評價方法：研究達格列凈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析及最小成本分析；（2）研究對象：2型糖尿??；（3）干預措施：達格列凈聯合二甲雙胍；（4）對照措施：其他降糖藥聯合二甲雙胍；（5）結局指標：增量成本（Incremental cost）、增量效果（Incremental effectiveness）、成本-效果比（Cost-effectiveness ratio）、增量成本-效果比（Incremental cost-effectiveness ratio，ICER）；（6）語種不限；（7）排除綜述、摘要及無法獲取全文的文獻。

1.2 文獻檢索

系統檢索Health Technology Assessment（HTA）、Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫等數據庫，建庫至2017年7月公開發表的關于達格列凈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的藥物經濟學研究文獻，同時手工檢索及追溯納入研究的參考文獻。英文檢索詞：“sodium-glucose-transporter-2 inhibitors” “SGLT2 inhibitor” “metformin” “dapagliflozin”“cost”“benefit”“utility”“effectiveness”“pharmacoeconomic”“economic”，中文檢索詞：“達格列凈”“ SGLT2抑制劑”“ 二甲雙胍”“成本”“效益”“效用”“效果”“藥物經濟學”等。由兩位評價員按照“1.1”項下納入與排除標準獨立篩選文獻并提取相關資料和數據，如遇分歧由第3位評價員解決。使用預先設計好的資料提取表進行數據提取，提取內容包括第一作者、研究時間、國家、研究角度、模型選擇、臨床效果、經濟學評價結果等。

1.3 納入研究的證據質量評價

按照Papaioannou D等[9]2012年衛生技術評估（HTA）報告中應用的評價表對納入研究進行質量評價，共13個評價項目，涉及研究問題、模型設計、數據來源、健康產出、研究結果的不確定性、外推性以及適用性等評價內容。滿足一個評價項目條件記1分，不滿足條件或不確定記0分，滿分13分，評分越高代表納入研究的質量越高。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

經初檢去重后獲得文獻744篇，通過閱讀標題和摘要初篩獲得22篇文獻，閱讀全文后最終獲得有效文獻4篇，其中2篇為達格列凈對比磺脲類降糖藥聯合二甲雙胍的經濟學評價，1篇為達格列凈對比DDP-4抑制劑聯合二甲雙胍的經濟學評價，1篇同時包含上述兩種經濟學評價；涉及6個國家，其中英國2篇，希臘1篇，最后1篇同時涉及了芬蘭、丹麥、挪威和瑞典4個北歐國家；除希臘采用第三方支付角度進行評價外，其余都從衛生保健系統角度進行評價；評價方法均為成本-效果分析法。納入文獻的基本特征見表1（表中DAPA：達格列凈；MET：二甲雙胍；SU：磺脲類降糖藥；DDP-4i：DDP-4抑制劑，其他表同）。

2.2 納入研究的質量評價

納入的4篇研究都明確了所要研究的問題、研究方法及模型；交代了數據來源、研究角度、研究時限及對照組等。各研究均說明了模型的主要假設、結構及需要的數據，對模型內部的各種因果關系都進行了解釋和說明，其質量評價分數均在10～12分之間，表明納入研究的質量均較高，質量評價結果見表2。

2.3 分析結果

2.3.1 臨床效果 Tzanetakos C等[10]、Sabale U等[14]和Charokopou M等[15]報道的均是關于達格列凈對比磺脲類降糖藥聯合二甲雙胍的藥物經濟學研究，臨床效果均是基于Nauck AM等[11]的臨床試驗（NCT00660907）進行的評價。Tzanetakos C等[10]和Charokopou M等[12]報道的均是關于達格列凈對比DDP-4抑制劑聯合二甲雙胍的藥物經濟學研究，臨床效果是分別基于Barnett AH等[8]和Goring S等[13]關于達格列凈與其他降糖藥相比聯合二甲雙胍的系統評價及網狀Meta分析，Barnett AH等[8]的研究是基于更多的證據對Goring S等[13]研究的更新，且這兩個網狀Meta分析都納入了Nauck MA等[11]的臨床試驗（NCT00660907）。納入文獻臨床效果總結見表3（表中RCT：隨機對照試驗；HbA1c：糖化血紅蛋白；weight；體質量；SBP：收縮壓；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇）。

2.3.2 評價方法與模型應用 納入的4篇文獻采用的經濟學評價方法均為成本-效果分析，均利用概念數據模型（CDM）進行長期模擬，利用UKPDS 68模型預測2型糖尿病微血管和大血管等并發癥的發病風險及全因死亡率，模擬時間均為40年，全部選擇ICER作為評價結果指標。從研究的假設來看，研究假設主要涉及HbA1c閾值、身體質量指數（BMI）值變化情況、貼現率及不良反應發生率等。納入研究的模型特征見表4。

2.3.3 成本分析 納入的4篇文獻對于成本的測算都只考慮了直接醫療成本，主要包括藥品費用、注射材料及注射費用、相關并發癥治療費用、嚴重低血糖等不良反應治療費用以及患者血糖自我監測費用。①納入的4篇研究中，只有Tzanetakos C 等[10]考慮了注射材料及注射費用，其余3篇均未考慮；②從成本數據來源來看，4篇研究主要參考已發表的文獻來獲取成本數據，研究中的藥品費用主要參考各國公布的藥品零售價格，Tzanetakos C 等[10]的數據主要來源于2015年，Charokopou M等[12，15]的數據主要來源于2011年，Sabale U等[14]的數據主要來源于2013年；③從成本的貼現來看，除Sabale U等[14]研究中丹麥、芬蘭和瑞典的貼現率為3%，挪威的貼現率為4%外，其余3篇文獻的貼現率均為3.5%；④成本組成分析結果顯示，在總成本中藥品費用占比最大，達格列凈組的藥品費用占比高于磺脲類降糖藥組和DPP-4抑制劑組，達格列凈組患者糖尿病相關并發癥及不良反應治療費用占比均低于磺脲類降糖藥組和DPP-4抑制劑組。

2.3.4 健康產出 納入的4篇文獻均采用CDM模型，其健康產出指標為質量調整生命年（QALY），CDM模型中各健康狀態的效用值是采用歐洲五維健康量表（EQ-5D）對英國糖尿病前瞻性研究中的研究人群評估計算出來的。納入研究的健康產出貼現率與成本貼現率相同，研究結果均顯示，達格列凈健康產出值高于磺脲類降糖藥組和DPP-4抑制劑組。

2.3.5 藥物經濟學評價結果 納入的4篇文獻結果均顯示，達格列凈聯合二甲雙胍的經濟性優于磺脲類降糖藥或DDP-4抑制劑聯合二甲雙胍；成本-效果長期評價結果顯示，達格列凈組的ICER均低于各研究中的意愿支付閾值。納入研究的藥物經濟學評價結果見表5。

2.4 敏感性分析

納入的4篇文獻均對結果的不確定性進行了單因素和概率敏感性分析，主要涉及HbA1c、體質量、BMI值、2型糖尿病并發癥效用值、成本、HbA1c閾值及貼現率等參數。4篇文獻的敏感性分析結果均顯示，增量成本對參數變化不敏感，增量QALY主要對體質量、BMI值和HbA1c閾值變化敏感，ICER隨BMI值的增加而減少，隨 HbA1c閾值降低而降低；Tzanetakos C 等[10]關于達格列凈對比DPP-4抑制劑研究中增量QALY還對HbA1c閾值變化敏感，ICER隨著HbA1c閾值的增加而減少。雖然ICER會隨著關鍵性參數的改變而變化，但其值始終低于各國的意愿支付閾值，不影響成本-效果分析的結論。概率敏感性分析結果顯示，達格列凈聯合二甲雙胍有85%[12]或79.7%[10]的概率比DPP-4抑制劑聯合二甲雙胍更具有經濟性，有100%[10，15]或99%[14]的概率比磺脲類降糖藥聯合二甲雙胍更具有經濟性。

3 討論

經濟學研究顯示，對比磺脲類降糖藥或DPP-4抑制劑聯合二甲雙胍，達格列凈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床效果和治療成本均高，但綜合成本和效果來看，達格列凈聯合二甲雙胍具有更好的經濟性。達格列凈組的藥品費用占比高于磺脲類降糖藥組和DPP-4抑制劑組，而糖尿病相關并發癥及不良反應治療費用占比低于磺脲類降糖藥組和DPP-4抑制劑組，如果達格列凈的藥品價格降低，那達格列凈將更具有經濟學優勢。 納入的4篇文獻，患者均為單用二甲雙胍控制血糖不佳者，各研究的評價方法、研究模型、評價指標均相同，成本及健康產出的估算相似，均基于文獻報道，所以研究間具有較好的一致性。但達格列凈對比磺脲類降糖藥的經濟學研究是基于同一個RCT，當研究基于其他RCT或Meta分析時，可能得出不一樣的結論。且納入文獻數目較少，僅提示當與二甲雙胍聯用時達格列凈經濟性可能優于磺脲類降糖藥，仍需更多經濟學研究作為證據支持；因缺乏達格列凈聯合二甲雙胍與DPP-4抑制劑聯合二甲雙胍直接比較的臨床RCT，納入文獻僅是基于網狀Meta分析間接比較的臨床結果，可能導致經濟學研究結果偏離實際，所以研究結果有待進一步驗證。納入的4篇文獻中只有Tzanetakos C 等[10]在模型假設中設定達格列凈組體質量減輕維持4年，其余3篇均設定為2年，而研究顯示達格列凈減輕體質量至少可以維持4年[16]，由此可以看出，納入的3篇文獻[12，14-15]體質量減輕相關的益處可能被低估而導致研究結果過于保守。

雖然本研究對當前可獲得的經濟學研究進行了系統檢索、評價和分析，但仍存在以下研究局限：（1）因數據庫可及性限制，可能遺漏相關研究而導致結果存在一定偏倚。（2）目前我國沒有達格列凈相關的經濟學研究，所以本系統評價只納入了國外的經濟學研究，研究數較少且涉及的都是歐洲國家，而各國糖尿病及并發癥的發病率、藥品價格、醫療水平、衛生及醫保政策的不一導致研究結果可能與我國實際情況不完全符合。

本研究結果顯示 ，達格列凈相比磺脲類降糖藥或DDP-4抑制劑聯合二甲雙胍成本和健康產出均較高，ICER低于各國意愿支付閾值，提示達格列凈聯合二甲雙胍的經濟性更優。因各國醫療衛生水平、醫療保險政策及意愿支付閾值等都存在一定差異，研究結果僅為我國提供參考，達格列凈聯合二甲雙胍在我國醫療衛生體系下的經濟性高低尚待進一步研究。建議以我國人群作為研究對象開展達格列凈相關的RCT研究，并基于此進行藥物經濟學評價，為今后我國糖尿病臨床用藥提供經濟學依據。

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（收稿日期：2017-12-19 修回日期：2018-03-14）

（編輯：鄒麗娟）