血液病患者侵襲性真菌感染危險評分系統的建立

孫海燕 劉飛宇 張雷 趙莉 徐磊

中圖分類號 R978.1+1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）09-1270-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.09.29

摘 要 目的：建立識別血液病患者侵襲性真菌感染（IFI）高風險人群的風險評分系統。方法：對2008年1月-2015年12月200例診斷為IFI患者的病例資料和同時期200例對照病例進行危險因素調查，對可能的危險因素進行單因素及Logistic多因素回歸分析，篩選出IFI的危險因素并分別賦值。建立IFI風險評分系統，運用接收者工作特征曲線（ROC）評價該評分系統的效能。運用該評分系統對2016年1-6月的103例患者（驗證組）進行評分，并比較各得分組IFI發生率。利用評分系統對18例高危患者（干預組）進行干預。結果：社區獲得性感染、中性粒細胞降低、真菌感染病史、糖皮質激素、廣譜抗菌藥物（加酶抑制劑、糖肽類、喹諾酮類、氨基糖苷類和碳青霉烯類）是IFI的危險因素（P<0.001），根據回歸系數分別賦分17、10、39、14、14。IFI風險評分系統分為低、中、高危（評分分別為0～30、31～40、≥41分），ROC的AUC為0.916。驗證組患者低、中、高危組患者IFI發生率分別為3.0%、10.7%、62.5%，高危組顯著高于低、中危組（P<0.05）。干預組患者IFI發生率為16.7%，與驗證組的高危組比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論：該評分系統區分危險分層能力良好，可有針對性地幫助臨床醫師識別IFI高風險人群，指導對患者的及時干預。

關鍵詞 血液病患者；侵襲性真菌感染；評分系統；效能分析；廣譜抗菌藥物；干預

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish a risk scoring system for identifying invasive fungal infection（IFI）patients with hematologic diseases. METHODS： Risk factors were investigated among 200 patients diagnosed with IFI and 200 control patients at the same time from Jan. 2008 to Dec. 2015. The single factor analysis and Logistic multivariate regression analysis were conducted for potential risk factors to screen and assign risk factors of IFI. The risk scoring system of IFI was established，the performance of scoring system was evaluated by receiver operating characteristic （ROC） curve. Using the scoring system， 103 patients of validation group were scored during Jan. to Jun. in 2016. The incidence of IFI in each group was compared. 18 high-risk patients were intervened by the scoring system. RESULTS： Community acquired infection， the reduction of neutrophils， fungal infection history， corticosteroids and broad-spectrum antibiotics （Enzyme inhibitors， glycopeptides， quinolones， aminoglycosides and carbapenems） were risk factors of IFI （P<0.001）， and the score of them were 17， 10， 39， 14， 14 according to the regression coefficients. IFI risk scoring system was divided into low， medium and high risk （scoring 0-30， 31-40， ≥41）， AUC of ROC curve was 0.916. The incidence of IFI in low-risk， medium-risk and high risk groups were 3.0%， 10.7% and 62.5%， high-risk group was significantly higher than low and medium-risk groups （P<0.05）. The incidence of IFI was 16.7% in intervention group， there was statistical significance compared to high-risk group of validation group （P<0.05）. CONCLUSIONS： This scoring system shows good ability to distinguish risk stratification. It can help clinicians identifying IFI high-risk groups and timely guiding timely intervention for patients.

KEYWORDS Patients with hematologic diseases； Invasive fungal infection； Scoring system； Efficacy analysis； Broad-spectrum antibiotics； Intervention

目前，侵襲性真菌感染（IFI）成為了增加血液病患者病死率和醫療負擔的主要原因之一，國內多中心流行病學研究顯示，在接受化療的血液惡性腫瘤患者中，確診和臨床診斷為IFI的總發生率為2.1%，確診和臨床診斷為IFI并接受化療患者的病死率高達11.7%[1]。真菌感染高危人群中預防性使用抗真菌藥物能使患者獲益[2]。但多數抗真菌藥物不僅價格昂貴，還可導致真菌耐藥產生，因此，識別真菌感染的高風險人群，通過對患者危險因素的評估和干預來降低IFI的發生率，并有選擇性地進行預防是非常重要的。本研究即以此入手，以診斷為IFI的血液病患者為研究對象，進行真菌感染的危險因素調查，建立IFI風險評分系統并進行臨床驗證，對高危的患者進行危險因素干預與針對性預防。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過。收集2008年1月-2015年12月在煙臺毓璜頂醫院和煙臺市煙臺山醫院診斷為IFI的血液病患者200例作為IFI組，按1 ∶ 1配比原則，在相同病區、同一住院時間內選擇無真菌定植及感染的200例血液病患者作為對照組。征集2016年1-6月103例血液病患者作為驗證組，檢驗該評分系統預測真菌感染的效力。選取2016年7月-2017年1月利用評分系統評價對IFI高危患者18例為干預組。

血液病的診斷標準根據張之南主編的《血液病診斷及療效標準（第3版）》[3]。

IFI的診斷標準參照《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則（第四次修訂版）》[4]，將符合確診、臨床診斷及擬診標準的病例診斷為IFI，排除了符合未確定標準的病例。

1.2 方法

經查閱資料[5-9]，選取文獻中IFI可能的危險因素和潛在的可能危險因素進行調查，包括性別、使用廣譜抗菌藥物、中性粒細胞降低（<0.5×109 L-1）、白蛋白降低（<25 g/L）、社區獲得性感染、醫院獲得性感染、血紅蛋白降低（<100 g/L）、使用免疫抑制劑、使用化療藥物、深靜脈植管、使用糖皮質激素、導尿管、全腸外營養、肝功能損害、腎功能損害、真菌感染病史、造血干細胞移植、糖尿病、有創操作、使用質子泵抑制劑等。

1.3 統計學方法

單獨分析某因素與感染發生率的相關性時，采用χ2檢驗，再對多個經單獨分析顯示與感染有關的因素進行多因素Logistic 回歸分析相關的危險因素，P<0.001表示差異有統計學意義。

將多因素Logistic回歸的回歸系數B整數化的B×10進行Logistic評分，總評分=B1×10+B2×10+…Bn×10（1，2，…n為危險因素個數），由此建立累加模型，患者得分越高，患IFI的概率越大。

采用接收者工作特征曲線（ROC）評價評分系統預測效能的高低，ROC曲線下的AUC>0.8為優秀，0.7～0.8為中等，0.6～0.7為差，<0.5為無意義[10]。

1.4 臨床干預措施

干預措施包括預防性使用抗真菌藥物、應用升高白細胞藥物[11]、減少廣譜抗菌藥物的使用。評價干預后的IFI發生率與驗證組的IFI評分高危患者比較是否存在顯著性差異。

2 結果

2.1 危險因素分析

在可能的危險因素中，通過單因素分析各因素真菌感染相關情況見表1。

根據表1結果，最終篩選出社區獲得性感染、血紅蛋白降低、中性粒細胞降低、使用糖皮質激素、真菌感染病史、使用廣譜抗菌藥物6個獨立危險因素。在IFI組病例中，聯用2種及以上抗菌藥物患者有153例，其中≥3種抗菌藥物聯合應用患者有101例，其比例遠高于對照組，見表2。

IFI組病例使用的抗菌藥物主要集中在加酶抑制劑、糖肽類、喹諾酮類、氨基糖苷類和碳青霉烯類上，其使用比例高于對照組（P<0.05），見表3。

2.2 IFI風險評分系統的建立

將單因素分析篩選出的有顯著性差異的因素納入Logistic回歸模型，以P<0.001作為有顯著性差異，結果，社區獲得性感染、中性粒細胞降低、真菌感染病史、使用糖皮質激素、使用廣譜抗菌藥物具有顯著性差異。根據回歸系數分別賦分17、10、39、14、14并建立IFI風險評分系統（Invasive fungal infections risk scoring system，IFIRSS），由此，筆者將IFI組和對照組中不同分值的IFI發生率將評分0～30分為低危，即IFI發生率低；31～40分為中危，即IFI發生率中度升高；≥41分為高危，即IFI發生率高，應進行有效干預，結果見表4。

驗證組患者低、中、高危組患者IFI發生率分別為3.0%、10.7%、62.5%，高危組顯著高于低、中危組（P<0.05），結果見表5。

2.3 評分系統的效能評價

本研究中ROC的AUC為0.916，表明模型的區分危險分層能力良好。

2.4 干預效果評價

共對18例高危患者進行干預，結果，共發生3例IFI，發生率為 16.7%，與驗證組的高危組（62.5%）比較差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

IFI的發生是宿主、真菌與醫源性因素相互作用的結果。在本研究調查的危險因素中，社區獲得性感染、中性粒細胞降低、真菌感染病史、使用糖皮質激素、使用廣譜抗菌藥物是IFI的獨立危險因素，除社區獲得性感染外，研究結果和國內外大多數文獻報道的基本一致[9-10]。社區獲得性感染作為IFI獨立危險因素尚未見相關報道。筆者在研究中發現，IFI患者中的社區獲得性感染患者多為肺部感染，說明感染可能損害了肺組織結構，且多伴有黏膜上皮受損、氣道反應性增高、氣道凈化作用減弱，為真菌的定植、生長提供了有利環境；患者多為社區應用過抗菌藥物治療且療效欠佳，入院后也多用廣譜抗菌藥物治療，導致在細胞水平較低時容易并發真菌感染。

菌群失調引起的內源性感染可能是IFI原因之一。有研究表明，聯合應用抗菌藥物發生IFI風險較單用顯著升高[11]。本研究IFI病例中，同時聯用2種及以上抗菌藥物153例，其中聯用≥3種抗菌藥物患者有101例，遠大于對照組；IFI病例使用的抗菌藥物主要集中在加酶抑制劑、糖肽類、喹諾酮類、氨基糖苷類和碳青霉烯類，其使用比例高于對照組（P<0.05），其中糖肽類、喹諾酮類、氨基糖苷類主要是與其他抗菌藥物聯合使用，喹諾酮類、加酶抑制劑和碳青霉烯類抗菌藥物都具有抗菌譜廣、耐酶性強、殺菌效力高的特點，說明廣譜抗菌藥物的使用，特別是聯合應用是IFI的危險因素。廣譜抗菌藥物在殺滅致病菌的同時，也會殺滅或抑制人體內正常菌群，使真菌成為優勢菌，這導致血液病患者在細胞水平較低時容易并發真菌感染。

規范抗菌藥物使用作為危險因素中可控因素對于降低IFI非常重要，在抗菌藥物應用前，首先，應明確診斷，對于非細菌感染不能盲目應用抗菌藥物；其次，應進行病原學檢查，明確致病菌，針對血液病患者建立細菌感染的分布情況，根據病原學檢查情況和流行病學特點合理規范地使用抗菌藥物，避免盲目的大劑量、長療程應用抗菌藥物。

粒細胞降低是血液病合并IFI的主要原因[12]。細胞免疫功能對于預防IFI非常重要，其中最重要的是中性粒細胞，激活的中性粒細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞可吞噬或殺傷真菌，抵御真菌的侵襲。中性粒細胞數量的減少可以破壞患者的免疫系統，導致免疫力低下患者容易并發真菌感染，是IFI的危險因素。對于中性粒細胞降低患者應及時使用粒細胞集落刺激因子以盡快促進患者中性粒細胞水平升高。

糖皮質激素在血液病患者的治療中占有重要地位，是誘發真菌感染的因素[13]。糖皮質激素可通過多個途徑影響機體的免疫力，增加人體對真菌的易感性。首先，高劑量激素可抑制中性粒細胞的功能，降低機體對真菌感染的抵抗力；其次，糖皮質激素可通過改變真菌的生物學特性而誘發或加重IFI的發生，可促進念珠菌孢子發芽，增強念珠菌對腸道上皮細胞的黏附力，促進念珠菌移位并進入血液，誘發播散性感染[14]。

既往有侵襲性真菌感染病史患者，多存在呼吸道防御能力下降，纖毛運動能力減弱，咳嗽、排痰能力下降，易反復發生真菌感染，在一定程度上會造成肺組織的損傷，從而造成機體的易感性[15]；患者可能存在真菌定植，易感情況下可能會加快增殖，造成再次感染。此類患者在侵襲性真菌感染的危險因素中危險程度較高，因此對于此類患者發生感染時應及時進行預防性使用抗真菌藥物。

對于高危患者進行危險因素干預，采取的方法為應用伏立康唑200 mg ，bid或氟康唑400 mg，qd，預防至中性粒細胞>0.5×109 L-1[4]，粒細胞集落刺激因子升高至中性粒細胞>0.5×109 L-1，根據血液病科病原菌特點選用抗菌藥物[16]。與驗證組的高危組相比，干預組高危患者IFI的發生率明顯下降，說明對于IFI，對高危患者進行干預能夠預防IFI的發生。

本研究是以多因素Logistic回歸分析建立IFIRSS，根據變量前系數對危險因素賦值，建立數學模型給予綜合評價，根據其所處得分組就可預測發生IFI的可能性，對于高危患者進行積極的干預，能夠明顯降低IFI發生率，說明該評分系統的準確性，具有較好臨床應用價值。該模型的局限性在于驗證組和干預組的數量較少，不能充分驗證評分系統的可靠性，如果納入的病例數更大，則模型的效力也能得到更好的驗證。

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（收稿日期：2017-09-04 修回日期：2018-02-28）

（編輯：劉明偉）