馬來酸氟吡汀聯合阿米替林治療腦卒中后丘腦痛的臨床觀察

趙艷 廖祖松 鄒耀兵 潘成德 江思德

中圖分類號 R741.05 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）09-1274-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.09.30

摘 要 目的：觀察馬來酸氟吡汀聯合阿米替林治療腦卒中后丘腦痛的療效及安全性。方法：采用隨機數字表法將我院2016年1月-2017年8月收治的70例腦卒中后丘腦痛患者隨機分為對照組（34例）與觀察組（36例），兩組患者均給予腦卒中二級預防治療，在此基礎上，對照組患者口服鹽酸阿米替林片25 mg/次，tid，觀察組患者在對照組治療基礎上口服馬來酸氟吡汀膠囊0.1 g/次，tid，兩組療程均為4周。評價兩組患者治療前及治療1、2、3、4周末視覺模擬疼痛（VAS）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD17）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA14）評分，觀察兩組患者臨床療效及不良反應發生情況。結果：治療前，兩組患者VAS、HAMD17、HAMA14評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組患者治療1、2、3、4周末，對照組患者治療2、3、4周末的VAS、HAMD17評分均顯著低于治療前，且觀察組患者各治療時段均顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01）；兩組患者治療2、3、4周末HAMA14評分均顯著低于治療前，且觀察組患者各治療時段均顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01）；觀察組患者總有效率（91.67%）顯著高于對照組（67.65%）（P<0.05），兩組患者不良反應發生率（11.76% vs. 11.11%）比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：馬來酸氟吡汀聯合阿米替林能有效緩解腦卒中后丘腦痛癥狀，同時改善腦卒中后抑郁、焦慮情緒，均優于對照組且不良反應發生率與對照組相似。

關鍵詞 馬來酸氟吡汀；阿米替林；腦卒中后丘腦痛；視覺模擬疼痛評分；漢密爾頓抑郁量表評分；漢密爾頓焦慮量表評分；療效；安全性

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe the clinical efficacy and safety of flupirtine maleate combined with amitriptyline in the treatment of thalamic pain after stroke. METHODS： A total of 70 patients with thalamic pain after stroke in our hospital during Jan. 2016-Aug. 2017 were divided into control group （34 cases） and observation group （36 cases） according to random number table. Both groups received secondary prevention therapy of stroke. Based on it， control group was given Amitriptyline hydrochloride tablet 25 mg/time orally， tid. Observation group was additionally given Flupirtine maleate capsule 0.1 g/time orally， tid， on the basis of control group. Treatment course of 2 groups lasted for 4 weeks. VAS， HAMD17 and HAMA14 scores of 2 groups evaluated before treatment， after 1， 2， 3， 4 weeks of treatment Clinical efficacies and the occurrence of ADR were observed in 2 groups. RESULTS： Before treatment， there was no statistical significance in the scores of VAS， HAMD17 or HAMA14 between 2 groups （P>0.05）. VAS score and HAMD17 score of observation group after 1， 2， 3， 4 weeks of treatment， those of control group after 2， 3 and 4 weeks of treatment were significantly lower than before treatment； the observation group was significantly lower than the control group at different time periods （P<0.05 or P<0.01）. HAMA14 score of 2 groups after 2， 3， 4 weeks of treatment were significantly lower than before treatment； the observation group was significantly lower than the control group at different time periods （P<0.05 or P<0.01）. Total efficiency rate （91.67%） of observation group were significantly higher than that （67.65%） of control group （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups （11.76% vs. 11.11%） （P>0.05）. CONCLUSIONS： Flupirtine maleate combined with amitriptyline can effectively relieve thalamic pain after stroke， and improve post-stroke， anxiety depression， which are better than control group， and the incidence of ADR is familar to control group.

KEYWORDS Flupirtine maleate； Amitriptyline； Thalamic pain after stroke； VAS； HAMD； HAMA； Therapeutic efficacy； Safety

丘腦痛是丘腦梗死或出血后的常見癥狀之一，表現為身體對側自發性、持續性疼痛，具有病變部位彌散性、不固定性以及疼痛性質多樣性、多變性等特點，給患者身心帶來極大痛苦，往往并發腦卒中后焦慮、抑郁，嚴重影響患者的生活質量。傳統意義上的阿片類強效鎮痛藥（如美沙酮、曲馬多、羥考酮）成癮性大，有呼吸和心血管抑制作用，非甾體類抗炎藥（如洛索洛芬、塞來昔布），有發生消化性潰瘍、穿孔、出血及腎損害的風險，已不作為丘腦痛治療的一線用藥[1]。目前臨床常用抗癲癇藥為卡馬西平，但療效有限且常伴不良反應發生[2]。阿米替林屬于三環類抗抑郁藥，其通過抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，減少前列腺素合成，抑制膽堿能遞質，阻斷鈉鉀通道而改善痛覺，是推薦治療丘腦痛的一線藥物[3-5]。馬來酸氟吡汀是一種新型的中樞性非阿片類鎮痛藥，為選擇性神經元鉀通道開放劑，可用于治療各類急慢性疼痛，目前國內尚無其治療腦卒中后丘腦痛的報道。本研究對70例患者進行了開放性研究，以評價在阿米替林基礎上加用馬來酸氟吡汀對腦卒中后丘腦痛的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①符合1995年第四屆全國腦血管病會議頒布的腦卒中診斷標準[6]，并經頭顱電子計算機斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）證實為丘腦梗死或丘腦出血；②患側肢體彌漫性疼痛；③視覺模擬疼痛（VAS）評分≥4分；④患側肌電圖及神經傳導速度檢查無肌肉、神經損傷證據；⑤丘腦性疼痛出現在腦卒中發生后1個月內。

1.1.2 排除標準 ①不符合上述診斷或納入標準；②存在意識障礙、智能障礙、明顯失語及其他嚴重軀體障礙；③腦干梗死或出血，合并肩手綜合征；④存在帶狀皰疹后神經痛、骨關節痛等；⑤已接受其他有關治療，可能影響本研究效應指標觀測；⑥具有相應藥物禁忌證。

本研究方案經我院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書并配合本研究。

1.2 研究對象

將2016年1月-2017年8月我院神經內科住院治療符合入選標準的腦卒中后丘腦痛患者70例按隨機數字表法隨機分為觀察組（36例）與對照組（34例）。依據VAS評分法[7]評定疼痛程度，依據漢密爾頓抑郁量表（HAMD17）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA14）評價患者的抑郁和焦慮程度。兩組患者在年齡、性別、治療前VAS、HAMD17、HAMA14評分等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.3 治療方法

兩組患者均給予腦卒中二級預防治療，即戒煙，限制鈉鹽、糖、酒精及紅肉的攝入，增加蔬菜、水果、全麥食品、低脂乳制品、魚類、豆類、橄欖油、堅果的攝入，控制體質量，適當的有氧運動，調控血壓，使用他汀類藥物降脂防控血脂異常，改善糖代謝紊亂和糖尿病，治療阻塞性睡眠呼吸暫停，缺血性腦卒中患者若為心源性卒中予以個體化抗凝或抗血小板治療。在此基礎上，對照組患者加用鹽酸阿米替林片（湖南洞庭藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H43020561，規格：25 mg）25 mg/次，tid；觀察組患者在對照組用藥基礎上加服馬來酸氟吡汀膠囊（Teva Pharmaceutical Poland Sp.z o.o.，注冊證號：H20150231，規格：0.1 g）0.1 g/次，tid。兩組療程均為4周。

1.4 觀察指標及療效標準

1.4.1 觀察指標 兩組患者分別于治療前、治療1、2、3、4周末統計疼痛（VAS評分）、抑郁（HAMD17）及焦慮（HAMA14）程度，4周末計算臨床有效率；同時，觀察藥品不良反應發生情況。

1.4.2 療效評定標準 治療后VAS評分0分為治愈；VAS評分較治療前下降≥80%為顯效；VAS評分較治療前下降20%～<80%為有效；VAS評分較治療前下降<20%為無效。總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%[7]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 23.0軟件進行分析。計量資料以x±s表示，兩組間比較及組內治療前后比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 VAS評分

治療前，兩組患者VAS評分比較差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組患者治療1、2、3、4周末，對照組患者治療2、3、4周末的VAS評分均顯著降低，且觀察組患者各時段VAS評分均顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01），見表2。

2.2 HAMD17評分

治療前，兩組患者HAMD17評分比較差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組患者治療1、2、3、4周末，對照組患者治療2、3、4周末的HAMD17評分均顯著降低，且觀察組患者各時段HAMD17評分均顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01），見表3。

2.3 HAMA14評分

治療前，兩組患者HAMA14評分比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后2、3、4周末，兩組患者的 HAMA14評分均顯著降低，且觀察組患者各時段HAMA14評分均顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01），見表4。

2.4 療效比較

觀察組患者顯效率、總有效率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表5。

2.5 不良反應發生情況

所有患者在治療前和療程結束后1周內進行血、尿常規，肝、腎功能及心電圖檢查，均無異常改變，未發生明顯過敏反應。其中，對照組有2例出現口干，2例出現嗜睡，不良反應發生率為11.76%；觀察組有3例出現疲倦、嗜睡，1例出現惡心、胃腸不適，不良反應發生率為11.11%，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組不良反應均較輕，患者均能耐受，未中斷治療。

3 討論

3.1 丘腦痛的發病機制

丘腦是感知各種感覺，尤其是痛覺的重要部位。丘腦痛通常繼發于丘腦紋狀體動脈或丘腦膝狀動脈的梗死或出血，發生率在8%～16%[8]，是最典型的中樞神經病理性疼痛[9]，其發病率占后者的12%～33%[9]。丘腦痛具體的發病機制至今還不十分清楚，目前研究認為，丘腦痛可能是中樞致敏及興奮現象。發生腦卒中后，一方面，丘腦神經元功能會發生可塑性改變，導致神經元興奮閾值降低或自發放電增多[10]；另一方面，丘腦受損后，內源性反饋抑制的調制及抑制系統被阻斷，呈現對傷害性刺激防御行為程度的增強，導致中樞性閘門功能的抑制解除，痛覺調節功能發生改變[11]。

3.2 馬來酸氟吡汀治療丘腦痛的作用機制

目前針對丘腦痛尚無一種明確有效的治療藥物。臨床上利用丘腦痛患者多有癲癇樣腦電波形和痙攣性抽搐痛的癥狀而使用抗癲癇藥卡馬西平治療，但其治療窗狹窄（治療有效量為4～12 mg/L），容易產生各種毒副作用，例如過敏反應、肝損傷、骨髓抑制等，而且長期應用易產生機體耐受性，因此其無法用于丘腦痛的長期治療[2]；抗抑郁藥阿米替林雖然是推薦治療丘腦痛的一線藥，但單藥大劑量應用可能產生嚴重的心血管不良反應[12]。馬來酸氟吡汀作為一種新型止痛藥，具有鎮痛、神經保護和肌松作用[13]，對神經病理性疼痛具有較好的鎮痛作用[14]。本研究表明，在小劑量阿米替林基礎上加用馬來酸氟吡汀治療腦卒中后丘腦痛，疼痛程度較治療前明顯降低。馬來酸氟吡汀之所以能發揮良好的中樞鎮痛作用，目前研究[15]發現的機制主要有以下3個：（1）劑量依賴性地激活內向整流鉀離子通道，調整鉀離子外流，穩定細胞膜電位，間接抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA），阻斷NMDA受體介導的鈣離子內流，進一步阻斷鈣離子作為第二信使對蛋白激酶C活化的啟動，從而阻斷疼痛沖動的傳導；（2）增強突觸傳遞的長時程抑制，阻斷神經信號的傳導，中斷慢性疼痛中樞敏化的聯系紐帶；（3）抑制脊椎、皮質下層及皮質層刺激信號的輸入，激活脊椎及皮質下層下行去甲腎上腺素能神經抑制系統。

3.3 馬來酸氟吡汀聯合阿米替林對腦卒中后丘腦痛伴發焦慮、抑郁的治療作用

丘腦痛常持續且程度劇烈，可極大地影響患者的生活質量，其病程的慢性化容易激發患者焦慮、抑郁情緒[16-17]，而情緒障礙又進一步加重軀體疼痛癥狀，形成惡性循環[18-19]。目前疼痛與焦慮、抑郁共病的確切機制仍不十分清楚，但已有一些共同的神經生物學通路和神經化學物質被提出[20-22]，這也為本研究中單用抗抑郁藥阿米替林治療后，患者疼痛程度較治療前明顯降低，以及阿米替林聯合止痛藥馬來酸氟吡汀治療后，焦慮、抑郁程度明顯降低提供了理論支持。

3.4 綜合治療的必要性

本研究中，馬來酸氟吡汀聯合阿米替林治療腦卒中后丘腦痛，疼痛程度以及焦慮、抑郁程度的降低效果相比單用阿米替林更為顯著，其臨床治療顯效率和總有效率也明顯提高，這可能與聯合用藥是從不同通路、不同層次共同治療神經病理性疼痛，而單一藥物很難作用于多個通路有關。

腦卒中后丘腦痛是一種頑固性、難治性病理性疼痛。本研究證實，馬來酸氟吡汀聯合阿米替林在緩解患者的疼痛癥狀，改善腦卒中后抑郁、焦慮情緒等方面均優于對照組，而且聯合用藥并未明顯增加不良反應發生率。但是，由于本研究納入的觀察病例數量有限，而且設計為非雙盲試驗，存在因主觀因素引起風險偏倚的可能，因此需要通過更多的試驗研究進行驗證，并對研究結果進行合并分析，評估其風險偏倚。

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（收稿日期：2017-10-11 修回日期：2018-02-06）

（編輯：劉明偉）