星點設計—響應面法優化鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋片的處方

段頤珊 杜娟 孫璐 李雪怡 林寧

中圖分類號 R943 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）07-0927-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.07.15

摘 要 目的：優化鹽酸羅沙替丁醋酸酯（ROX）緩釋片的處方。方法：采用粉末直接壓片法制備ROX緩釋片，以1、4、8 h的體外累積釋放度的綜合指標為指標，以乳糖/微晶纖維素（MCC）（m/m）、乙基纖維素（EC）用量、羥丙基甲基纖維素（HPMC）用量為因素，采用星點設計-響應面法優化制劑處方，并進行驗證。結果：最優處方為ROX 75 mg、乳糖 45 mg、MCC 91 mg、EC 65 mg、HPMC 124 mg、微粉硅膠2 mg。所制緩釋片1、4、8 h的體外累積釋放度分別為（30.7±0.5）%、（65.8±0.7）%、（89.4±0.6）%，與預測值的相對誤差分別為0.6%、0.8%、1.2%。結論：成功制得達到預期緩釋效果的ROX緩釋片。

關鍵詞 鹽酸羅沙替丁醋酸酯；緩釋片；星點設計-響應面法；制備；處方優化

ABSTRACT OBJECTIVE： To optimize the formulation of Roxatidine acetate hydrochloride （ROX） sustained-release tablets. METHODS： ROX sustained-release tablets were prepared by direct powder compression method. Central composite design-response surface methodology was used to optimize the formulation with composite index of 1， 4， 8 h in vitro accumulative release rate as index， using mass ratio of lactose/microcrystalline cellulose （MCC） （m/m）， ethyl cellulose （EC） amount and HPMC amount as factors. Validation test was also conducted. RESULTS： The optimal formulation was as follows as ROX 75 mg， lactose 45 mg， MCC 91 mg， EC 65 mg， HPMC 124 mg， micropowder silica gel 2 mg. 1， 4， 8 h in vitro accumulative release rates of prepared sustained-release tablets were （30.7±0.5）%， （65.8±0.7）%， （89.4±0.6）%， respectively. Related errors of them to predicted value were 0.6%， 0.8%， 1.2%， respectively. CONCLUSIONS： ROX sustained-release tablets are prepared successfully， and sustained-release effect is consisted with the expected effect.

KEYWORDS Roxatidine acetate hydrochloride； Sustained-release tablets； Central composite design-response surface methodology； Preparation； Formulation optimization

鹽酸羅沙替丁醋酸酯（Roxatidine acetate hydrochloride，ROX）是日本帝國臟器公司開發的第四代H2受體拮抗藥[1]，臨床主要用于治療和預防由胃酸分泌過多所引起的消化系統疾病[2-3]，如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、反流性食管炎、潰瘍或胃炎的急性發作等[4-5]。組胺H2受體拮抗藥治療潰瘍性疾病需長期給藥，而ROX半衰期較短（t1/2約為0.74 h），患者服藥次數較多，導致患者依從性差[6]。ROX目前使用的劑型較為單一，目前上市的只有普通片、緩釋膠囊和注射劑[7]。ROX經口服吸收良好[8]，其在小腸、血漿和肝內經酶化作用后，迅速轉換成有活性的代謝物——羅沙替丁[9]。本文旨在延長藥物在消化道內的釋放和作用時間，以提高藥物的生物利用度及患者的依從性[10-11]，因此制備了ROX緩釋片，并采用星點設計-響應面法[12]優化其制劑處方。

1 材料

1.1 儀器

UV3200紫外-可見分光光度計（日本島津公司）；BP211D十萬分之一電子天平（德國Satorius公司）；TDP單沖壓片機（上海天祥健臺制藥機械有限公司）；ZRS- 8G智能藥物溶出儀（天津市天大天發科技有限公司）；SK2200H超聲波清洗儀（上?？茖С晝x器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

ROX原料藥（北京豐德醫藥科技有限公司，批號：150301，純度：>99%）；ROX對照品（湖北中醫藥大學藥學院精制，批號：160321，純度：99.8%）；羥丙基甲基纖維素（HPMC，批號：130728，型號：K15M）、乙基纖維素（EC，批號：140326）、微晶纖維素（MCC，批號：130627）、微粉硅膠（批號：110624）均購于安徽山河藥用輔料股份有限公司，均為藥用規格；乳糖（天津市博迪化工有限公司，批號：140713，藥用規格）；水為超純水，其余試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 ROX緩釋片的制備

采用粉末直接壓片法制備ROX緩釋片。稱取處方量的主藥與輔料，分別過120目篩，根據處方中各成分量的不同，按等量遞加法逐步混勻，最后加入潤滑劑微粉硅膠，混勻，于單沖壓片機上壓制成直徑為8 mm的ROX緩釋片。每片含ROX 75 mg，片質量約400 mg。

2.2 體外釋放度測定

2.2.1 線性關系考察 精密稱取ROX對照品適量，以pH 6.8的磷酸鹽緩沖液（PBS）為溶劑，制成質量濃度分別為10.0、30.8、60.9、80.2、100.3、120.4 ?g/mL的對照品溶液，于275 nm波長處測定吸光度，以吸光度（A）對質量濃度（c）進行線性回歸，得回歸方程為A=0.005c-0.001 8（r=0.999 9，n=6）。結果表明，ROX在10.0～120.4 ?g/mL質量濃度范圍內線性關系良好。

2.2.2 準確度與精密度考察 按處方量的80%、100%、120%精密稱取ROX對照品，按處方比例加入相應輔料，用PBS定容，超聲20 min，靜置至室溫，過濾，制備成低、中、高3種質量濃度的樣品溶液，每個濃度3份。分別取上述溶液適量，于275 nm波長處測定吸光度，每個質量濃度測定5次，計算回收率；每個質量濃度同日內重復測定5次，考察日內精密度；每個質量濃度每天測定1次，連續測定5 d，考察日間精密度。結果，低、中、高質量濃度樣品溶液的平均回收率分別為98.96%、99.97%、99.75%（RSD=0.54%，n=3）；日內RSD均<0.16%（n=5）；日間RSD均<0.89%（n=5）。

2.2.3 釋放度測定 按2015年版《中國藥典》（四部）0931項下第一法（轉籃法）[13]操作，以900 mL的PBS為釋放介質，轉速100 r/min，溫度（37±0.5） ℃，在釋放1、4、8 h時取樣5 mL，以0.45 ?m微孔濾膜過濾（同時補加等體積同溫釋放介質），取續濾液于275 nm波長處測定吸光度，計算累積釋放度。

2.3 處方優化

2.3.1 試驗設計 由前期預試驗可知，影響ROX緩釋片釋放性能的主要因素有乳糖/MCC（m/m）、EC用量及HPMC用量。本試驗以乳糖/MCC（X1，m/m）、EC用量（X2，mg）及HPMC用量（X3，mg）為因素，以1、4、8 h的體外累積釋放度（Q1 h、Q4 h、Q8 h）的綜合指標（Y）為指標，根據星點設計-響應面法原計了三因素五水平試驗[14-15]。 Y（%）=│Q1 h-30%│+│Q4 h-60%│+│Q8 h-80%│，Y值越小越好。因素與水平見表1，星點設計與結果見表2。

2.3.2 模型擬合 應用Design-Expert 8.0.6軟件對表2結果進行模型擬合，根據顯著性（P<0.05）以R2最大原則，優選出二次模型方程為最佳擬合方程。并對擬合方程各項系數進行方差分析。t檢驗在P<0.2水平上簡化得擬合方程為Q1 h=31.40-4.30X3+0.75X1X2+0.50X1X3-0.50X2X3+1.03X32；Q4 h=67.14+0.37X1-0.39X2-7.40X3+0.50X1X2+1.00X1X3-1.25X2X3-0.69X12+1.47X32；Q8 h=88.98+0.34X1-0.32X2-5.30X3+1.38X1X3-1.19X12+0.31X32，擬合方程方差分析結果見表3。

由表3可知，經簡化后模型方程P<0.05、R2>0.96，表明簡化后方程仍具有較高的可信度。

2.3.3 響應面優化 根據擬合方程，分別以X1、X2、X3為自變量，Y為因變量，繪制響應面圖和等高線圖，自變量與因變量的響應面圖和等高線圖見圖1。

2.3.4 優化處方 通過軟件擬合及預測，優選出最優制劑處方范圍，其中乳糖/MCC（m/m）為0.42～1.58、HPMC為85.36～154.64 mg、EC為44.79～85.21 mg。優化處方的等高線疊加圖（EC 65.00 mg）見圖2。

為了便于制備，綜合考慮確定最優制劑處方為HPMC 124 mg、EC 65 mg、MCC 91 mg、乳糖 45 mg。

2.3.5 處方驗證 按照最優制劑處方（ROX 75 mg、HPMC 124 mg、EC 65 mg、MCC 91 mg、乳糖 45 mg、微粉硅膠 2 mg）制備3批ROX緩釋片，測定其Q1 h、Q4 h、Q8 h。結果顯示，Q1 h、Q4 h、Q8 h的實測值與預測值的相對誤差均<5%，表明該模型預測性良好，符合設計要求，驗證試驗結果見表4。

3 討論

在緩釋輔料中，以HPMC為主要骨架材料，加入疏水性輔料EC形成了混合型緩釋骨架后，具有良好的緩釋作用。釋放初期未見嚴重的突釋現象，原因可能是HPMC和EC組成的混合型緩釋骨架較單一的HPMC構成的親水凝膠骨架具有更好的緩釋性。

該制劑采用粉末直接壓片法，其制備工藝簡單、便于工業化生產；該制劑處方，在對HPMC的黏度和用量以及EC、MCC、乳糖用量進行單因素考察的基礎上，運用星點設計-響應面法對該制劑處方進行了優化。

本文通過星點設計-響應面法設計試驗并對其結果進行擬合分析，以較少的試驗次數，準確地建立了數學模型，擬合了自變量對因變量的響應面。從響應面或重疊等高線圖上篩選出最優響應域，通過非線性模型擬合得出了最佳條件。該方法彌補了均勻設計與正交設計優化法的不足，最佳條件下的實測值與預測值的相對誤差較小，試驗結果較理想。

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（收稿日期：2017-08-17 修回日期：2017-10-14）

（編輯：鄒麗娟）