注射用前列地爾干乳劑聯合丁苯酞軟膠囊對重癥缺血性腦卒中患者神經功能、炎癥因子及凝血功能的影響

李潔 覃鐵和 王首紅 溫劍藝 郭偉新 王中華 廖小龍

中圖分類號 R543.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）08-1087-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.08.18

摘 要 目的：觀察注射用前列地爾干乳劑聯合丁苯酞軟膠囊對重癥缺血性腦卒中患者神經功能、炎癥因子及凝血功能的影響。方法：選取2015年6月-2017年10月于我院就診的重癥缺血性腦卒中患者66例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各33例。對照組患者在常規治療的基礎上給予丁苯酞軟膠囊0.2 g/次，空腹口服，tid；觀察組患者在對照組的基礎上加用注射用前列地爾干乳劑10 μg加至0.9%氯化鈉注射液10 mL中緩慢靜注或入小壺緩慢靜滴，qd。兩組患者均連續治療14 d。觀察兩組患者治療前后美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）和Barthel指數評分、血清炎癥因子[C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）]和凝血功能指標[D-二聚體（D-D）、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）]水平，并記錄不良反應發生情況。結果：治療前，兩組患者上述指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者NIHSS評分，CRP、PCT、D-D、FIB水平均顯著降低，Barthel指數評分顯著升高，TT、PT、APTT均顯著延長，且觀察組顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組患者均未見明顯不良反應發生。結論：注射用前列地爾干乳劑聯合丁苯酞軟膠囊可有效改善重癥缺血性腦卒中患者的神經功能及凝血功能，降低炎癥因子水平，且安全性較高。

關鍵詞 重癥缺血性腦卒中；注射用前列地爾干乳劑；丁苯酞軟膠囊；神經功能；炎癥因子；凝血功能

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe the effects of Alprostadil dried emulsion for injection combined with Butylphthalide soft capsules on nerve function， inflammatory factor and coagulation function of patients with severe ischemic stroke. METHODS： A total of 66 patients with severe ischemic stroke selected from our hospital during Jun. 2015-Oct. 2017 were divided into control group and observation group according to random number table， with 33 cases in each group. On the basis of routine treatment， control group was additionally given Butyphthalide soft capsules 0.2 g/time， orally at fasting state， tid. On the basis of control group， observation group was additionally given Alprostadil dried emulsion for injection 10 μg added into 0.9% Sodium chloride injection 10 mL， via slow infusion or slow dripping with pipkin， qd. Both groups were treated for 14 days. NIHSS and Barthel index scores， the levels of serum inflammatory factors （CRP， PCT） and coagulation function indexes （D-D， TT， PT， APTT， FIB） were observed in 2 groups before and after treatment， and the occurrence of ADR was also recorded. RESULTS： Before treatment， there was no statistical significance in above indexes between 2 groups （P>0.05）. After treatment， NIHSS scores， the levels of CRP， PCT， D-D and FIB in 2 groups were deceased significantly， while Barthel index scores were increased significantly， TT， PT， APTT were prolonged significantly； observation group was significantly better than control group， with statistical significance （P<0.05）. No obvious ADR was found in 2 groups. CONCLUSIONS： Alprostadil dried emulsion for injection combined with Butylphthalide soft capsules can effectively improve nerve function and coagulation function of patients with severe ischemic stroke， and reduce the levels of inflammatory factor with good safety.

KEYWORDS Severe ischemic stroke； Alprostadil dried emulsion for injection； Butylphthalide soft capsules； Nerve function； Inflammatory factor； Coagulation function

隨著人民生活習慣的改變及人口老齡化的加劇，“三高”人群及其他代謝性疾病患者越來越多，間接導致缺血性腦卒中的發生率也隨之升高[1]。該癥是神經內科常見的腦血管疾病，致殘率和致死率均較高，而重癥缺血性腦卒中患者起病急驟，腦水腫、顱內壓明顯增高，可進一步加重其腦組織損傷。目前，臨床以抑制機體炎癥反應、改善凝血功能為原則進行治療，從而實現保護腦細胞、促進神經功能恢復、降低病死率、改善患者預后的目標[1]。丁苯酞可以抑制神經細胞凋亡，具有一定的抗腦缺血再灌注損傷及神經功能保護作用；此外，還可以抗血小板聚集，糾正凝血系統紊亂，對多種缺血性腦血管疾病顯示出較好的干預效果[2]。前列地爾干乳劑具有抑制血小板凝聚及顯著的擴張血管作用，同時還可降低血液黏度，抑制紅細胞聚集，進而改善患者微循環障礙，修復損害神經，降低動脈粥樣化脂質斑的發生率[3]。上述兩種藥物均是臨床治療缺血性腦卒中的常用藥物，但單一用藥的治療效果不佳[4]。為此，本研究探討了注射用前列地爾干乳劑聯合丁苯酞軟膠囊對重癥缺血性腦卒中患者神經功能、炎癥因子及凝血功能的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合重癥缺血性腦卒中的相關診斷標準[5]，且經電子計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）或磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）等檢查確診；（2）年齡50～95歲；（3）發病至入院時間<72 h。

排除標準：（1）伴有嚴重精神病者；（2）合并腦出血者；（3）對本研究所用藥物過敏或過敏體質者；（4）依從性差者；（5）存在嚴重并發癥影響治療計劃者；（6）伴有惡性腫瘤及凝血系統等嚴重功能障礙者；（7）妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 研究對象

選取2015年6月-2017年10月于我院就診的重癥缺血性腦卒中患者66例進行前瞻性隨機對照研究。按照隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，各33例。對照組男性18例，女性15例；年齡55～86歲，平均（63.2±3.4）歲；合并疾?。焊哐獕?2例，糖尿病6例，高血脂8例，冠心病3例。觀察組男性16例，女性17例；年齡57～93歲，平均（64.1±3.5）歲；合并疾病：高血壓10例，糖尿病5例，高血脂6例，冠心病4例。兩組患者上述一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過，患者及其家屬均知情同意并簽署了知情同意書。

1.3 治療方法

兩組患者均給予常規治療（如降低顱內壓，保護腦組織，維持水、電解質平衡，呼吸機輔助治療等），有并發癥者給予對癥治療。對照組患者在常規治療的基礎上給予丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20050299，規格：0.1 g）0.2 g/次，空腹口服，tid。觀察組患者在此基礎上加用注射用前列地爾干乳劑（重慶藥友制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字H20100048，規格：10 μg）10 μg加至0.9%氯化鈉注射液10 mL中緩慢靜注或入小壺緩慢靜滴，qd。兩組患者均連續治療14 d。

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患者治療前后的神經功能缺損程度。采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分和Barthel指數評分進行評估。NIHSS評分包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、肢體共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視等項，每項按照功能狀況評分0～3分，無法評價的項目計9分，得分越高，表明患者神經功能缺損程度越嚴重[6]。Barthel指數評分0～20分為完全殘疾；21～40分為重度功能障礙；41～60分為中度功能障礙，生活需要幫助；61～99分為輕度功能障礙；100分為生活能力較好[7]。（2）觀察兩組患者治療前后的炎癥因子水平。采用免疫比濁法、使用Immage 800型特定蛋白分析系統（美國貝克曼庫爾特公司）檢測其血清C反應蛋白（C reactive protein，CRP）水平，檢測試劑盒由貝克曼庫爾特商貿（中國）有限公司提供；采用酶聯免疫吸附測定法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）、使用Vidas型全自動酶聯熒光分析儀（法國生物梅里埃公司）檢測其血清降鈣素原（Procallcitonin，PCT）水平，檢測試劑盒由梅里埃診斷產品（上海）有限公司提供。（3）觀察兩組患者治療前后的凝血功能指標水平。采用比濁法、使用STA-R Evolution全自動血凝儀（法國STAGO公司）檢測其血清D-二聚體（D-Dimer，D-D）水平以及凝血酶時間（Thrombin time，TT）、凝血酶原時間（Prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（Activated partial thrombin time，APTT）和纖維蛋白原（Fibrinogen，FIB）水平。（4）記錄兩組患者治療期間不良反應的發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以x±s表示，行t檢驗；計數資料以例數或率表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評分和Barthel指數評分比較

治療前，兩組患者NIHSS評分、Barthel指數評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者NIHSS評分顯著降低，Barthel指數評分顯著升高，且觀察組顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），詳見表1。

2.2 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者血清CRP、PCT水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者血清CRP、PCT水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者治療前后凝血功能指標比較

治療前，兩組患者各凝血功能指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者TT、PT、APTT均顯著延長，D-D、FIB水平均顯著降低，且觀察組顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），詳見表3。

2.4 不良反應

兩組患者治療過程中均未見明顯不良反應發生。

3 討論

缺血性腦卒中主要是由于腦血流供應障礙，引起腦組織缺氧，進而引發腦組織神經功能缺損的一種疾病，病因在于動脈血管粥樣硬化，硬化過程伴隨著炎癥反應的發生，大量巨噬細胞釋放炎癥因子及其他炎性介質，參與該病的病理、生理過程，通常發作后24～48 h頭部CT和MRI均可顯示出缺血病灶，并可見動脈系統狹窄和閉塞情況的發生[8]。短暫性腦缺血發作患者可表現出肢體感覺障礙、短暫性失明等癥狀，但持續時間短，可自行緩解；若神經功能障礙持續時間超過24 h，則可出現腦部局部梗死，但均為可逆性病變。重癥缺血性腦卒中又稱為惡性腦梗死，疾病進展快，患者多因頸動脈、大腦中動脈或腦部重要區域的血管發生急性阻塞，引起大面積急性缺血性梗死，并常伴有嚴重意識障礙、腦水腫、進行性顱內壓升高等多種并發癥，病情進展迅速，神經功能障礙恢復也比較慢，具有較高的臨床病死率[9]。缺血性腦卒中患者血液處于高凝狀態，易形成血栓，加重患者病情，因此治療應以溶栓為重點[10]。然而對于卒中時間較長的重癥缺血性腦卒中患者，錯過最佳溶栓時機，可導致溶栓治療效果不理想，故需要對其他病理環節進行干預，如降低顱內壓、控制機體炎癥進展、改善血液高凝狀態、預防新血栓形成、保護腦神經細胞等，以促進腦細胞功能恢復、改善患者預后[11]。其中，抑制炎癥反應是減少神經細胞損傷的重要措施；此外，改善血液高凝狀態既可預防新血栓的形成，又可改善血液流變學指標，進而減少由缺血造成的組織損傷[12]。

丁苯酞可從多個環節減輕腦組織缺血性損傷。例如，通過調節花生四烯酸水平，提高氧化酶活性，降低氧自由基水平，抗血小板聚集；重構局部血液循環，促進側支循環的建立，提高腦血管內皮細胞中前列腺環素和一氧化氮水平，進而增強神經細胞對缺血缺氧的耐受性，減少神經細胞凋亡；作用于神經細胞線粒體，加快線粒體膜流動，改善栓塞區血流供應，增加腦血流量，減輕腦組織水腫和神經細胞損傷；通過抑制谷氨酸合成及釋放，減少炎癥因子生成，進而抑制機體氧化應激反應，減輕神經細胞的炎性損傷等，對急性腦梗死、慢性腦供血不足等缺血性腦血管疾病及其他神經系統疾病均有較好的臨床治療效果[13]。注射用前列地爾干乳劑是脂微球包裹的前列腺素E1，該藥進入血液循環后選擇性聚集在病變區域，擴張局部血管，抗血小板凝聚，抑制動脈粥樣化脂質斑塊的形成；此外，其還具有抑制血栓素A2釋放、拮抗鈣離子內流的作用，進而起到減輕機體炎癥反應、抑制氧化應激、改善腦缺血缺氧狀態、減輕缺血再灌注損傷的作用[14]。兩藥作用機制協同互補，聯合使用可從抗氧化應激、促進血液循環、減輕神經細胞損傷及抑制炎癥反應等多個方面、多個靶點發揮作用，有效降低患者體內炎癥因子水平，改善其凝血功能[15]。

NIHSS為神經功能檢查量表，使用簡便，醫護人員易于掌握，內容一致性好，不同人員的測量信度并無顯著差別；Barthel指數是美國康復治療機構常用的一種生活質量評定方法，具有簡便、可信度高等特點，適用于評估患者的獨立生活活動能力[6-7]。本研究結果顯示，治療后兩組患者NIHSS評分較治療前顯著降低，Barthel指數評分較治療前顯著升高，且觀察組顯著優于對照組，差異均有統計學意義。提示在丁苯酞軟膠囊的基礎上加用注射用前列地爾干乳劑可有效降低重癥缺血性腦卒中患者的神經功能損傷程度，有助于改善其預后。

缺血性腦卒中患者常伴有一定的神經細胞炎性損傷，刺激上皮細胞及肝分泌炎癥因子（如CRP、PCT等），其中，CRP作為內源性炎癥因子，可在肺泡上皮細胞炎性損傷中發揮介導性作用；PCT作為細菌感染早期診斷性指標，可靈敏地反映感染狀況及嚴重程度，也可有助于減少重癥肺炎等炎癥并發癥的發生[15]。炎癥反應可引發血管壁損傷，進而活化血小板，促使血小板聚集、黏附，形成不穩定斑塊，最終導致機體凝血功能障礙，主要表現為TT、PT、APTT縮短，D-D及FIB水平升高等，繼而引發缺血性腦卒中[16]。本研究結果顯示，治療后兩組患者CRP、PCT、D-D、FIB水平均顯著低于治療前，TT、PT、APTT均顯著延長，且觀察組上述指標均顯著優于對照組，差異均有統計學意義。提示在丁苯酞軟膠囊的基礎上加用注射用前列地爾干乳劑可顯著降低重癥缺血性腦卒中患者血清炎癥因子水平，改善其凝血功能指標。炎癥因子水平的降低意味著機體氧化應激反應程度減輕，對患者的影響也有所降低；凝血功能指標的改善提示患者血液高凝狀態得以緩解，對預防新血栓形成、恢復腦血流、改善腦組織缺血缺氧狀態更為有利[17]。此外，炎癥因子水平與患者血液的高凝狀態具有一定的關聯性，兩者相互影響，有利于患者的預后[18]。治療期間，兩組患者均未見明顯不良反應發生，提示在丁苯酞軟膠囊的基礎上加用注射用前列地爾干乳劑并未增加不良反應的發生。

綜上所述，注射用前列地爾干乳劑聯合丁苯酞軟膠囊可有效改善重癥缺血性腦卒中患者的神經功能及凝血功能，降低炎癥因子水平，且安全性較高。但本研究存在樣本量小、研究周期短等不足，仍有待后續研究進一步證實。

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（收稿日期：2017-10-18 修回日期：2018-02-11）

（編輯：張元媛）