柴胡加龍骨牡蠣湯治療腦卒中后癲癇的隨機單盲對照研究

劉超　王中琳

摘要 目的：觀察柴胡加龍骨牡蠣湯對腦卒中后癲癇的臨床療效，并評價其對外周血神經元特異性烯醇化酶（NSE）濃度的影響。方法：選取2015年1月至2016年9月山東中醫藥大學第一臨床醫學院收治的腦卒中后癲癇患者50例納入研究，隨機分為對照組和觀察組，每組25例。2組患者均接受神經內科常規治療，對照組在基礎上加用丙戊酸鈉緩釋片，觀察組在對照組治療方案基礎上加用柴胡加龍骨牡蠣湯，1劑/d，200 mL煎服，早晚溫服分服。2組均連續治療16周，觀察治療前后2組患者臨床療效、肢體運動功能評分（Fugl-Meyer評分及BBS評分）、癲癇發作次數、發作持續時間、腦電圖指標以及NSE濃度變化。結果：1）治療結束后觀察組臨床總有效率88%，與對照組68%比較，差異有統計學意義（P<0.05），觀察組優于對照組。2）治療至第4周時2組Fugl-Meyer評分和BBS評分差異無統計學意義（P>0.05），直至治療第16周時觀察組Fugl-Meyer評分、和BBS評分均優于對照組（P<0.05）；3）治療后2組患者癲癇發作次數、發作持續時間、均較治療前減少，其中觀察組改善的幅度較對照組明顯（P<0.05）；治療至第4周時2組癇樣放電、累及導聯數差異無統計學意義（P>0.05），直至治療第16周時觀察組上述治療改善明顯優于對照組（P<0.05）；4）治療至第4周時2組外周血NSE濃度差異無統計學意義（P>0.05），直至治療第16周時觀察組NSE濃度明顯較對照組下降（P<0.05）。結論：柴胡加龍骨牡蠣湯對腦卒中后癲癇發作理想療效，其作用機制可能與下調外周血NSE濃度有關。

關鍵詞 腦卒中；癲癇；柴胡加龍骨牡蠣湯；療效；運動功能NSE

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of Chaihu Jia Longgu Muli Decoction in the treatment of epilepsy resulted from cerebral apoplexy，and to evaluate the effects of peripheral blood neuron specific enolase （NSE） concentration.Methods：A total of 50 cases patients with epilepsy resulted from cerebral apoplexy treated in the First Clinical Medicine College of Shandong University of Traditional Chinese Medicine from January 2015 to September 2016 were selected and randomly divided into control group and observation group，with 25 cases in each group.Both groups received conventional treatment in neurology，and the control group was supplemented with sodium valproate sustained-release tablets.On the basis of the treatment plan of the control group，the observation group was given Chaihu Jia Longgu Muli Decoction one dose a day （200 mL decocted as one dose），and the dose was taken separately in the morning and evening with warm water.The two groups were treated for 16 weeks.The clinical efficacy，limb motor function score，seizure frequency，duration of attack，electroencephalogram and NSE concentration of both groups were observed before and after treatment.Results：After the treatment，the total clinical efficiency rate of the observation group was 88%.Compared with the rate of the control group （68%），the difference was statistically significant （P<0.05），and the rate of observation group was better than the control group.After the 4th week of treatment，there was no statistically significant difference in the Fugl-Meyer score，WOLF score and BBS score of both groups （P>0.05）.Until the 16th week of treatment，the Fugl-Meyer score，WOLF score and BBS score of observation group were better than the control group （P<0.05）.After the treatment，the frequency and duration of seizure of patients in both groups decreased，and the observation group decreased more significantly than the control group （P<0.05）.At the 4th week treatment，epileptiform discharges，involving the number of leads in both groups were no statistically significant （P>0.05），and until 16th week of treatment，the improvement of curative efficacy of observation group was better than control group （P<0.05）.There was no statistical significance of peripheral blood NSE concentration in the both groups at the 4th week （P>0.05）.Until the 16th week of treatment，the peripheral blood NSE concentration of the observation group decreased more significantly than the control group （P<0.05）.Conclusion：Chaihu Jia Longgu Muli Decoction has an effective curative effect on epilepsy resulted from cerebral apoplexy，and its mechanism may be related to the decrease of NSE concentration in peripheral blood.

Key Words Cerebral apoplexy； Epilepsy； Chaihu Jia Longgu Muli Decoction； Effect； Exercise function； NSE

中圖分類號：R242；R285.6文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.09.038

約有7%～8.51%[1-2]的腦卒中患者將繼發癲癇，即腦卒中后癲癇（Epilepsy After Stroke，EAS）。隨著腦卒中疾病人群數量的不斷上調，EAS的發病率亦逐年增加，其導致神經缺損進一步損傷，嚴重阻礙腦卒中患者的康復進程。抗癲癇藥物雖可在一定程度上控制病情的發展，但其不良反應大嚴重影響用藥依從性。中醫古籍并無EAS的病名記載，其屬于“癇病”

范疇，與風火痰瘀4個因素密不可分，正如清代何夢瑤《醫碥》所言：“抽搐者，證屬風火”[3-4]。火炎風動致氣機不暢，臟腑失調，陰陽失衡，清竅失養而成本病，故豁痰平肝，熄風通絡是治療EAS的關鍵。柴胡加龍骨牡蠣湯源自《傷寒論》，在小柴胡湯基礎上加鎮靜安神、清心平肝，豁痰開竅之品，與EAS病機一一對應，臨床亦不乏其有效治療EAS的報道[5-7]，但其作用機制尚不明了，基于此本團隊利用柴胡加龍骨牡蠣湯治療50例EAS患者，并對其作用機制進行研究，以期指導臨床，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2016年9月山東中醫藥大學第一臨床醫學院收治的腦卒中后癲癇患者50例納入研究，隨機分為對照組和觀察組，每組25例。對照組中男16例，女9例，年齡48～72歲，平均年齡（52.37±2.98）歲，病程1個月至2年，平均病程（5.28±1.28）個月；觀察組中男15例，女10例，年齡47～73歲，平均年齡（53.28±2.76）歲，病程1.5個月至2.5年，平均病程（6.01±1.33）個月。2組患者在年齡、性別、病程等一般情況方面差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 符合2000年年全國第5屆腦血管病會議中關于EAS的診斷；符合國際抗癲癇聯盟頒布的有關癲癇的診斷標準；經過影像學證實存在腦梗死或者腦出血灶；腦電圖提示存在癲癇的波形[8]。

1.3 排除標準 1）原發性癲癇；2）腦外傷、重癥感染、腦部腫瘤等導致的繼發性癲癇；3）對中藥過敏；4）存在意識障礙或精神方面疾病[9]。

1.4 脫落或剔除標準 1）無法完成治療療程；2）依從性差；3）不予簽署知情同意書。

1.5 治療方法 2組患者均接受神經內科常規治療：血脂高者加阿托伐他汀鈣（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051407）20 mg/次，1次/d。血糖高者根據血糖水平選擇降糖口服藥或者胰島素皮下注射；血壓高者根據血壓水平選用降壓藥。并予甲鈷胺（彌可保 衛材（中國）藥業有限公司，國藥準字20030812）營養神經0.5 mg/次，3次/d。腦血栓患者選用阿司匹林腸溶片（河北天成藥業股份有限公司，國藥準字H13023809）100 mg/次，1次/d。或者氫氯吡格雷（深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20120035）75 mg/片，1次/d。抗血小板聚集，腦栓塞患者予華法林（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021314）抗凝，根據患者INR水平進行劑量調整。對照組在基礎上加用丙戊酸鈉緩釋片（德巴金 賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字H20140125），15～20 mg/（kg·d）。觀察組在對照組治療方案基礎上加用柴胡加龍骨牡蠣湯，詳方如下：柴胡15 g、黃芩9 g、法半夏12 g、黨參15 g、桂枝12 g、茯苓12 g、白術12 g、生龍骨30 g（先煎）、生牡蠣30 g（先煎）、大黃6 g、桃仁6 g、紅花6 g、遠志9 g、石菖蒲9 g、瓜蔞15 g、白芍12 g、生姜6 g、大棗5枚。1劑/d，200 mL煎服，早晚溫服分服。2組均連續治療16周。療程結束后進行為期1年的隨訪。

1.6 觀察指標

1.6.1 肢體運動功能評分 采用Fugl-Meyer評分及BBS評分對患者的運動能力以及平衡能力進行評估。

1.6.2 癲癇發病情況 記錄2組患者治療至隨訪結束期間癲癇發作次數、每次持續時間的情況。并用腦電圖分別記錄患者治療4周、16周時癇樣放電、累及導聯數的情況。

1.6.3 NSE濃度變化 采用酶聯免疫吸附劑測定法測定2組患者治療前后外周血NSE濃度的變化。囑患者前日22：00禁食，次日清晨抽取肘靜脈血5 mL置于無肝素包被的抗凝管中，隨后高速低溫離心，抽取上清液，并用試劑盒進行NSE濃度測定。操作過程嚴格按照說明書進行。

1.7 療效判定標準 痊愈：治療至隨訪結束期間無癲癇發作；顯效：治療至隨訪結束期間癲癇發作次數較治療前減少≥75%；有效：治療至隨訪結束期間癲癇發作次數較治療前減少50%～74%；無效：治療至隨訪結束期間癲癇發作次數減少<50%。臨床總有效率（%）=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.8 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計量資料以（±s）表示，且均符合正態性。兩獨立樣本均數間比較采用t-test，隨機分組設計資料采用單因素方差分析，方差分析前使用Levene檢驗方差齊性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效結果 治療結束后觀察組臨床總有效率88%，與對照組68%比較，差異有統計學意義（P<0.05），觀察組優于對照組。見表1。

2.2 臨床治療前后肢體運動功能變化情況 治療至第4周時2組Fugl-Meyer評分和BBS評分差異無統計學意義（P>0.05），直至治療第16周時觀察組Fugl-Meyer評分和BBS評分均優于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組癲癇發病情況比較 治療后2組患者癲癇發作次數、發作持續時間、均較治療前減少，其中觀察組改善的幅度較對照組明顯，差異有統計學意義（P<0.05）；治療至第4周時2組癇樣放電、累及導聯數差異無統計學意義（P>0.05），直至治療第16周時觀察組上述治療改善明顯優于對照組（P<0.05）。見表3、表4。

2.3 2組治療前后NSE濃度比較 治療至第4周時2組外周血NSE濃度差異無統計學意義（P>0.05），直至治療第16周時觀察組NSE濃度明顯較對照組下降（P<0.05）。見表5。

3 討論

現代醫學認為癲癇是腦部神經元過度放電導致的，古代醫家并未對癲癇進行直接的論述，歸屬于“癇病”“癲疾”“胎病”“癇癥”“羊角風”等范疇。早在《黃帝內經》時代中醫就認識了癲癇的病因，《素問·奇病論》中云：“人生而有病巔疾者……病名為胎病，此得之在母腹中時……故令子發為癲疾也”，認為病位在“巔”，明確了癲癇與腦部的關系。腦部是真氣聚集之所，亦是五臟精華六腑清陽上會之處[10-11]。中風后雖經過搶救，但氣血已虧虛，進一步損及肝腎脾，導致氣機逆亂生風，水濕運化異常，痰濁內生，郁而化熱，痰瘀由此隨風隨熱而動，蒙蔽清竅而癲癇[12]。因此，平順氣機，豁痰開竅，活血化瘀是治療腦卒中后癲癇的關鍵。

柴胡加龍骨牡蠣湯乃小柴胡湯延伸之方，其介于大、小柴胡湯證之間，是和解少陽、調暢氣機、鎮心安神的重要湯方。方中柴胡有升發作用，《神農本草經》中認為柴胡有“推陳致新”之功效，即可升清陽又可降濁陰，可遂肝膽之性，調節五臟六腑逆亂之氣，從而達到“逆氣不生”之功，則癇證不生，正如劉渡舟先生言：“所謂升發作用并非柴胡本身具有上升的作用，而通過其疏肝的功能，使氣機上行，從而產生升發作用”[13]。黃芩可清除三焦之火，火清則膽氣樞。半夏性辛溫，辛走氣能化液，三焦與膽同屬少陽，半夏可清瀉膽火，而膽之相火游行于三焦，故半夏亦有通調三焦之功。黃芩與半夏、生姜合用，是辛開苦降經典搭配。傳統認為大黃乃泄熱通便之良品，鄒澍在《本經疏證》一書中寫到大黃可滌痰大腸之熱，乃推陳致新者以行君火之令。因此大黃是和氣血之要藥，并非僅僅有攻堅破擊之功，其即可清散彌漫之熱，又可暢一身之氣[14]。茯苓、白術可健脾滲濕祛濕，桂枝與柴胡并用可和解少陽內陷之邪，即可助茯苓通陽利小便，又可助大黃活血通絡。龍骨、牡蠣是治理痰邪之神品，與茯苓、白術合用可豁肝膽之驚痰，又可助大黃導痰滯。黨參、大棗健脾益氣扶正。石菖蒲、遠志合用安神益智，祛痰開竅。白芍養陰柔肝緩急，瓜蔞清熱化痰，痰消則氣順。桃仁、紅花活血化瘀通絡[15]。結果顯示加用柴胡加龍骨牡蠣湯后癲癇患者臨床癥狀進一步得到控制，癲癇發作次數及持續時間明顯改善，此外患者的Fugl-Meyer評分和BBS評分亦較對照組明顯提高，這說明柴胡加龍骨牡蠣湯不但可理想控制中風后癲癇的發作情況，亦可促進患者改善其肢體運動功能。

腦卒中后癲癇的發生對進一步加重腦組織缺血缺氧程度，誘發神經元進一步壞死，神經元缺血缺氧甚至壞死時可導致大量神經遞質外流，從而影響細胞膜的穩定性，導致神經元變性及功能喪失，致死細胞興奮性升高，放電加劇，最終誘發癲癇發生，形成惡性循環。當癲癇發作時，谷氨酸的神經興奮毒性上調，大量的自由基由巨噬細胞釋放，破壞血腦屏障功能，導致大量的NSE分泌入血，NSE是體現神經元受損數量和程度的因子，神經元損傷越嚴重則NSE分泌越多，從而導致腦組織炎性反應的發生發展[16]，由此有研究人員[17]提出監測血清NSE濃度變化是評估癲癇預后的重要標準。本研究結果顯示治療第16周時觀察組NSE濃度明顯較對照組下降，這提示柴胡加龍骨牡蠣湯有效治療腦卒中后癲癇的作用機制可能通過下調外周血NSE濃度實現。在研究中我們發現治療4周是2組患者不論在癲癇癥狀改善方面還是下調NSE濃度方面無統計學意義，直至治療16周后2組才出現統計學意義，這提示柴胡加龍骨牡蠣湯發揮療效具有一定的時間依賴性。

總之，柴胡加龍骨牡蠣湯對腦卒中后癲癇發作理想療效，其作用機制可能與下調外周血NSE濃度有關，且療效具有一定的時間依賴性。

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（2018-04-29收稿 責任編輯：徐穎）