53例紫杉醇致過敏性休克的回顧性研究

魯萌 王健 戴建 朱靜靜 朱曉芳

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）07-0987-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.07.30

摘 要 目的：為紫杉醇的臨床安全用藥提供參考。方法：檢索2006-2016年中國醫院數字圖書館中紫杉醇致過敏性休克的文獻報道，篩選符合標準的文獻后，對患者的性別與年齡分布、原患疾病、過敏性休克出現時間分布、預防用藥情況、給藥途徑與劑量、聯合化療用藥情況、前驅臨床表現和搶救措施與轉歸等進行統計分析。結果：共納入紫杉醇致過敏性休克病例53例，其中男性16例、女性37例，年齡17～72歲，以40歲以上女性患者所占比例（30 例，56.60%）最高；原患疾病以肺癌（15例，28.30%）、乳腺癌（12例，22.64%）、卵巢癌（11例，20.75%）居多；過敏性休克主要發生在靜脈滴注給藥后的5 min內（34例，64.15%）；45例（84.90%）患者使用紫杉醇前采用了抗過敏的預防用藥方案；53例患者均為靜脈滴注，單次給藥劑量為30～300 mg；53例患者中，單獨使用紫杉醇的有25例，其余患者均聯用其他化療藥物；過敏性休克的前驅臨床癥狀以心血管系統（123例次，36.07%）、皮膚及黏膜系統（73例次，21.41%）和呼吸系統（67例次，19.64%）表現為主；經搶救治療后，報道的死亡病例2例（3.77%）。結論：臨床用藥時應重視預防紫杉醇致過敏性休克的發生。

關鍵詞 紫杉醇；過敏性休克；回顧性研究；用藥檢測；用藥安全

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for safe drug use of paclitaxel in clinic. METHODS： The literatures about anaphylactic shock induced by paclitaxel were retrieved from China Hospital Knowledge Database during 2006-2016. After screening literatures which met inclusion criteria， the literatures were analyzed statistically in respects of the distribution of patients gender and age， primary disease， distribution of occurrence time of anaphylactic shock， prophylactic drug use， route of administration and dosage， combined with chemotherapy drugs， prodromal clinical manifestations， first-aid measures and prognosis， etc. RESULTS： A total of 53 cases of anaphylactic shock induced by paclitaxel were included， among which there were 16 male and 37 female， aged 17-72 years； female patients over 40 year-old took up the highest proportion （30 cases， 56.60%）. The major primary diseases were lung cancer （15 cases， 28.30%）， breast cancer （12 cases， 22.64%） and ovarian cancer （11 cases， 20.75%）. Anaphylactic shock mainly occurred within 5 min after intravenous dripping （34 cases， 64.15%）. 45 cases （84.90%） received antiallergic prophylactic program before using paclitaxel； 53 patients were given intravenous dripping with single dose of 30-300 mg. Among 53 patients， 25 patients were given paclitaxel alone， and other patients were given paclitaxel combined with chemotherapy drugs. The prodromal clinical symptoms of anaphylactic shock mainly involved cardiovascular system（123 case time，36.07%）， skin and mucous membrane system（73 case time，21.41%） and respiratory system（67 case time，19.64%）. 2 patients （3.77%） died after rescue treatment. CONCLUSIONS： More attention must be paid to the occurrence of anaphylactic shock induced by paclitaxel.

KEYWORDS Paclitaxel； Anaphylactic shock； Retrospective study； Medication detection； Safety of drug use

紫杉醇是從紫杉的樹皮、樹干或針葉中提取分離得到的一種抑制細胞有絲分裂的抗腫瘤藥物，其通過使細胞中止于對放療敏感的G2和M期而發揮抗腫瘤作用[1]。紫杉醇抗癌譜廣，是治療進展期卵巢癌的一線藥物，對乳腺癌、前列腺癌、上消化道癌、小細胞和非小細胞肺癌治療效果良好，而對鉑類等已有抗藥性的頑固性卵巢癌亦有效[2]。紫杉醇常見過敏反應如骨髓抑制、過敏反應等，發生率較高，百時美施貴寶公司紫杉醇注射液（泰素?）2011年修訂版說明書要求每位患者在接受紫杉醇治療之前都必須使用地塞米松、苯海拉明（或其他的類似藥）、西咪替丁或雷尼替丁作為預防用藥，以防止嚴重過敏反應的發生。盡管如此，紫杉醇致過敏性休克仍有報道，過敏反應仍然是影響該藥臨床應用的主要因素。筆者通過檢索病例報道文獻，對紫杉醇引起的過敏性休克進行調查與分析，旨在提高醫務人員對紫杉醇不良反應的重視度，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在中國醫院數字圖書館中檢索2006-2016年的中文文獻，以“題名”為檢索項，通過文獻檢索、輔以手工檢索的方法，以“紫杉醇”“過敏性休克”“休克”“藥物不良反應”等為檢索詞進行交叉搭配檢索，下載相關文獻。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 無重要信息（如給藥劑量、聯合用藥情況）缺失，可進行因果判斷的病例報道。

1.2.2 排除標準 綜述性文獻、重復的病例報道以及不符合過敏性休克診斷標準的病例報道。

1.3 結局指標

對發生紫杉醇致過敏性休克反應患者的年齡、性別、原患疾病、既往過敏史、過敏性休克出現時間分布、預防用藥情況、給藥途徑與劑量、聯合化療用藥情況、前驅臨床表現及累及系統-器官、搶救措施與轉歸等方面進行分析。

1.4 統計學方法

應用Microsoft Excel 2010軟件進行統計分析。

2 結果

2.1 文獻檢索流程

共檢索出文獻50篇，根據納入與排除標準納入53例患者進行統計與分析。

2.2 性別與年齡分布

53例患者中，男性16例、女性37例；年齡17～72歲，詳見表1。

2.3 原患疾病與既往過敏史

53例患者中，原患疾病以肺癌（15例，28.30%）、乳腺癌（12例，22.64%）、卵巢癌（11例，20.75%）居多，其余為宮頸癌（7例，13.20%）、胃癌（4例，7.55%）、食管癌（3例，5.66%）、鼻咽癌（1例，1.89%）。53例調查病例中，8 例（15.09%）有食物或藥物過敏史，22例（41.51%）無過敏史，23 例（43.40%）過敏史不詳。

2.4 過敏性休克出現時間分布

過敏性休克主要發生在用藥過程中（52例，98.11%），大多數在在靜脈滴注 5 min內發生（34例，64.15%），詳見表2。

2.5 預防用藥情況

53例患者中，45例（84.90%）使用紫杉醇前采用了抗過敏的預防用藥方案。

2.6 給藥途徑與劑量

53例患者均為靜脈滴注給藥，并嚴格按照說明書使用非聚氯乙烯輸液軟袋和專用的超低密度聚乙烯輸液器。單次給藥劑量包括：30 mg（13例）、60 mg（3例）、100 mg（1例）、120 mg（1例）、150 mg（1例）、210 mg（11例）、230 mg（1例）、240 mg（10例）、270 mg（2例）、280 mg（1例）、300 mg（1例），未報道給藥劑量者8例。其中32例（60.38%）采用0.9%氯化鈉注射液稀釋，10例（18.87%）采用5%葡萄糖注射液稀釋，11例（20.75%）未對稀釋液進行報道。

2.7 聯合化療用藥情況

53例患者中，單獨使用紫杉醇的有25例（47.16%），使用紫杉醇+順鉑（TP）方案的有12例（22.64%），使用紫杉醇+卡鉑（TC）方案的有9例（16.98%），使用紫杉醇+表阿霉素（PE）方案的有4例（7.55%），使用紫杉醇+阿霉素（TE）方案、紫杉醇+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX）方案、紫杉醇+順鉑+四氫葉酸+5-氟尿嘧啶方案的各1例（1.89%）。

2.8 前驅臨床表現及累及系統-器官

53例患者中，過敏性休克的前驅臨床表現以心血管系統（123例次，36.07%）、皮膚及黏膜系統（73例次，21.41%）和呼吸系統（67例次，19.64%）表現為主，其次為神經肌肉系統（44例次，12.90%）和消化系統（34例次，9.98%），詳見表3。

2.9 搶救措施與轉歸

醫務人員按過敏性休克的搶救原則進行救治。患者出現過敏性休克癥狀后，立即停用紫杉醇注射液，采用平臥位、頭偏向一側，保持呼吸道通暢，面罩高流量加壓吸氧，靜脈給予腎上腺素、地塞米松、10%葡萄糖酸鈣等抗過敏。同時進行心肺復蘇等搶救措施，嚴密監測患者生命體征的變化直至病情平穩。53例患者中，28例（52.83%）患者搶救30 min內恢復，10例（18.87%）患者2 h內恢復，7例（13.21%）患者12 h內恢復，2例（3.77%）患者搶救無效后死亡，另有6例（11.32%）患者轉歸情況不詳。

3 討論

3.1 紫杉醇致過敏性休克的發生機制

紫杉醇具有良好的抗腫瘤活性，但紫杉醇難溶于水，目前臨床使用的紫杉醇注射液以聚氧乙烯蓖麻油-無水乙醇（50 ∶ 50，V/V）為溶劑。而聚氧乙烯蓖麻油進入人體后，可使肥大細胞去顆粒、釋放組胺或激活補體而導致過敏反應[3]。此外，聚氧乙烯蓖麻油還具有外周神經毒性可導致異常脂蛋白血癥的發生[4]。

3.2 紫杉醇致過敏性休克的特點分析

分析發現紫杉醇致過敏性休克的特點是：（1）女性發生比例明顯高于男性，男女比例為1 ∶ 2.31。40歲以上的中老年女性患者（30 例，56.60%）占比最高，這可能與調查病例中乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌患者所占比例較大有關。（2）34例（64.15%）患者在靜脈滴注 5 min內發生過敏性休克，說明紫杉醇致過敏性休克多為速發型。提示醫務人員應該加強此時間段的用藥監護，發現患者有任何的不適都應該積極對癥治療，并在患者的病歷中予以詳細記錄。有1例患者在給藥后2～3 d發生過敏性休克，這提示需要延長紫杉醇用藥觀察期。（3）根據百時美施貴寶公司紫杉醇注射液（泰素?）2011年修訂版說明書，用藥前其標準的預處理方案為：治療之前12 h 及6 h均分別口服地塞米松20 mg，治療前30～60 min肌內注射或口服苯海拉明50 mg，并同時靜脈滴注西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg。有相關研究顯示，如果注射紫杉醇之前未進行預處理，過敏反應發生率為39%，嚴重過敏反應發生率為2%[5]。調查病例中有8例患者的醫護人員未按照規定使用預防性抗過敏藥物。（4）紫杉醇高度親脂且不溶于水，能分解普通輸液器中的聚氯乙烯成分，釋放有毒物質鄰苯二甲酸二乙基乙酯到液體中，是致敏的另一原因。本研究中紫杉醇滴注時均使用非聚氯乙烯輸液軟袋和專用的超低密度聚乙烯輸液器，以減少過敏反應的發生。（5）本研究表明紫杉醇單獨應用或在不同的化療方案中應用均可引起過敏性休克，即紫杉醇致過敏性休克似乎與聯合用藥關系不大，但需要進一步研究證實。（6）紫杉醇引起的過敏性休克以心血管系統、皮膚及黏膜系統和呼吸系統表現為主。據文獻報道，紫杉醇所致的過敏反應多為Ⅰ型變態反應，主要表現為支氣管痙攣性呼吸困難、蕁麻疹和低血壓[6]。本研究發現在出現心血管系統反應前大多數患者會先出現面部及周身皮膚潮紅、口唇發紺等皮膚表現。這提示，如果患者在發生皮膚癥狀時，即應給予重視，及時停藥并采取救治措施，以免出現更嚴重的過敏反應。

3.3 安全用藥建議與預防措施

輸注紫杉醇前需嚴密觀察患者生命體征，用藥前詢問藥物過敏史，常規預防性使用抗過敏藥物、加強巡視、做好過敏反應應急措施。有研究表明，地塞米松口服預防過敏反應的效果明顯優于靜脈注射給藥[7]，且減少地塞米松的劑量（20 mg，甚至10 mg）不會增加嚴重過敏反應的發生率[8]。在紫杉醇給藥過程中先小劑量緩慢滴注，密切關注用藥反應，特別是開始前10 min內的反應，若無不良反應再調整輸液速度及配制剩余藥物等。發生過敏性休克后，在迅速排除順鉑等其他聯用藥物引起的過敏因素后，應立即停用紫杉醇，并按過敏性休克的搶救原則進行救治。過敏反應發生后，建議不再應用含紫杉醇類藥物（如多西紫杉醇、紫杉醇脂質體等），以防止過敏反應尤其是過敏性休克的再次發生[5]。

紫杉醇脂質體主要輔料為卵磷脂、膽固醇、蘇氨酸、葡萄糖，不含聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇。過敏反應的發生率明顯低于單獨使用紫杉醇[9]。多西他賽是在紫杉醇的基礎上進行結構改造而得到的，屬于紫杉類抗腫瘤藥物。據文獻報道，多西他賽聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的遠期療效優于紫杉醇聯合順鉑[10]。多西他賽的助溶劑是聚山梨酯80，其導致的過敏性休克等嚴重不良反應較紫杉醇少，安全性較高[11]。因此在選用紫杉醇類藥物進行化療時，可優先選用過敏反應輕的多西他賽或紫杉醇脂質體。

紫杉醇與大多數抗腫瘤藥物一樣，具有治療指數低、安全范圍窄、藥動學參數個體差異大等特點[12]。在臨床使用中，化療劑量的選擇常常根據醫師的經驗，或根據體質量、體表面積計算。由于紫杉醇具有非線性藥動學特征，使得其體內吸收、分布、代謝、排泄過程存在較大差異，即使給予相同劑量藥物，血藥濃度也存在個體化差異[13]。紫杉醇所引起的不良反應與血藥濃度等藥動學參數密切相關[14]。通過劑量調整來增加有效血藥濃度的藥物暴露時間是提高藥物療效和減少不良反應的有效方法[15]。此外，細胞色素P450（CYP450）酶在紫杉醇代謝中起到重要作用。國內外學者已對紫杉醇的體內血藥濃度變化與CYP450酶的表達情況展開了廣泛研究，結果顯示紫杉醇藥動學參數的個體化差異與CYP2C8、CYP3A4、CYP3A5的基因多態性密切相關[16]。同時，這3種CYP450酶的已知底物或抑制劑與紫杉醇聯用時，應慎重考慮藥物間的相互作用。因此，紫杉醇的治療藥物監測也可有效提高患者治療效果和減少藥物不良反應的發生。

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（收稿日期：2017-10-30 修回日期：2018-02-01）

（編輯：劉明偉）