卡前列素氨丁三醇輔助預防前置胎盤剖宮產術中術后出血療效與安全性的系統評價

劉姣 江寧 楊美春 方剛

中圖分類號 R543.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）08-1116-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.08.25

摘 要 目的：系統評價卡前列素氨丁三醇輔助預防前置胎盤剖宮產術中術后出血的療效與安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和PubMed，收集卡前列素氨丁三醇（試驗組）對比常規治療或常規治療聯用米索前列醇（對照組）輔助預防前置胎盤剖宮產術中術后出血的隨機對照試驗（RCT），提取資料并按Cochrane系統評價員手冊5.2.0評價質量后，采用Rev Man 5.2統計軟件進行Meta分析。結果： 最終納入18項RCT，包括1 824例患者。Meta 分析結果顯示，試驗組產婦剖宮產術中出血量[MD=-138.16，95%CI（-162.97，-113.35），P<0.001]、術后2 h出血量[MD=-134.33，95%CI（-149.87，-118.79），P<0.001]、術后24 h出血量[MD=-150.78，95%CI（-171.20，-130.37），P<0.001]和術后出血發生率[OR=0.22，95%CI（0.10，0.47） ，P<0.001]顯著低于對照組，差異均有統計學意義；試驗組產婦不良反應發生率顯著低于對照組[OR=2.37，95%CI（1.09，5.17），P=0.03]，差異有統計學意義。結論： 卡前列素氨丁三醇可輔助降低前置胎盤剖宮產術中及術后出血量，且不增加不良反應的發生。

關鍵詞 卡前列素氨丁三醇；前置胎盤；剖宮產；產后出血；療效；安全性

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate therapeutic efficacy and safety of romethamine for assisted prevention of intraoperative and postoperative hemorrhage in placenta previa puerperal during caesarean section， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from CNKI，Wanfang database， VIP， CBM and PubMed， randomized controlled trials （RCT） about romethamine （trial group） vs. routine therapy alone，or routine therapy combined （with） misoprostol （control group） for assisted prevention of intraoperative and postoperative hemorrhage in placenta previa puerperal during caesarean section were collected. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.2 statistical software after data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.2.0. RESULTS： A total of 18 RCTs were included finally， involving 1 824 patients. Results of Meta-analysis showed that intraoperative bleeding amount [MD=-138.16，95%CI（-162.97，-113.35），P<0.001]， bleeding amount 2 h after surgery [MD=-134.33，95%CI（-149.87，-118.79），P<0.001]， bleeding amount 24 h after surgery [MD=-150.78，95%CI（-171.20，-130.37），P<0.001] and the incidence of postoperative hemorrhage [OR=0.22，95%CI（0.10，0.47），P<0.001] in trial group were significantly lower than control group， with statistical significance. The incidence of ADR in trial group was significantly lower than control group [OR=2.37，95% CI（1.09，5.17），P=0.03]， with statistical significance. CONCLUSIONS： Romethamine can reduce intraoperative and postoperative bleeding amount in placenta previa puerperal during caesarean section， and do not increase the occurrence of ADR.

KEYWORDS Romethamine； Placenta previa； Caesarean section； Postpartum hemorrhage； Therapeutic efficacy； Safety

產后出血（Postpartum homorrhages，PPH）指胎兒娩出24 h內產婦陰道出血量超過500 mL，是常見的產科并發癥，也是目前我國產婦死亡的四大原因之首。造成產后出血的主要原因有宮縮乏力、產道損傷、胎盤因素以及凝血功能障礙等[1]。近年來，隨著臨床剖宮產率的升高，剖宮產術中及術后出血的發生率呈不斷上升的趨勢。而由于胎盤因素導致剖宮產數量的增加亦是不容忽視的。前置胎盤是由于胎盤附著在肌組織菲薄、收縮力差、血管和血竇極為豐富的子宮下段，極易導致難以糾正的產后出血而危及母兒生命，更有甚者需切除子宮挽救生命，是分娩期的嚴重并發癥[2]。有研究發現，在前置胎盤剖宮產術中選用卡前列素氨丁三醇宮體肌內注射，可有效減少產婦術中及術后的出血量，且不增加藥物不良反應。當前，文獻報道關于卡前列素氨丁三醇輔助預防前置胎盤剖宮產術后出血臨床療效及不良反應方面的臨床隨機對照試驗（RCT）頗多，但尚未見臨床效果的系統評價。因此，本文采用Meta分析方法對其有效性及安全性進行系統評價，以期為臨床預防前置胎盤剖宮產術中術后出血提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed，檢索時間為各數據庫建庫起至2017年7月。中文檢索詞： “欣母沛”“卡前列素氨丁三醇”“前置胎盤”“剖宮產”“產后出血”。英文檢索詞：“Hemabate”“Carboprost trometamol”“Carboprost”“Placenta previa”“Placenta presentation”“Cesarean delivery”“Postpartum hemorrhage” 。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 研究類型 國內外公開發表的中文和英文RCT，無論是否采用盲法和分配隱藏均納入。

1.2.2 研究對象 所有患者均通過詢問病史、臨床癥狀檢查、超聲檢查等手段確認存在前置胎盤癥狀，且簽字同意行剖宮產手術；產前檢查血常規、凝血功能、肝腎功能等均無異常；無巨大兒、羊水過多、妊娠高血壓以及嚴重的內外科并發癥；無青光眼、高血壓、哮喘、過敏體質等前列腺素禁忌證；均在硬膜外麻醉下于子宮下段行剖宮產；排除前置胎盤有胎盤植入需行子宮切除的患者。兩組產婦孕周、年齡、產次、前置胎盤類型等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。各文獻病例數均大于30例。

1.2.3 干預措施 對照組產婦給予常規治療（剖宮產術中胎兒娩出后給予5%葡萄糖溶液500 mL加縮宮素20 U靜脈滴注/宮體肌內注射縮宮素20 U/上述兩者聯合應用），或聯合米索前列醇0.4 mg口服或塞肛。試驗組產婦在對照組基礎上于剖宮產術中胎兒娩出后給予卡前列素氨丁三醇250 ?g宮體肌內注射；若效果不佳，兩組產婦15 min后均可重復給藥，但卡前列素氨丁三醇最大劑量不得超過2 000 ?g。

1.2.4 結局指標 術中出血量；術后2 h出血量；術后24 h出血量；術后出血發生率；不良反應發生率。采用容積法結合稱重法測量術中出血量：①容積法是指以專用血液收集器收集血液，再以帶有刻度的器皿測量失血量，即在胎兒娩出后以負壓吸引器將羊水吸凈，再以負壓吸引器將子宮內積累的血液吸出，排到帶有刻度的器皿中，測量并記錄子宮腔積血量。②稱重法是指以干敷料吸血稱質量，所增加的質量按1.05 g相當于1 mL血液的標準計算血量；也可以用紗布浸透至不滴血程度以10 cm×10 cm為10 mL計算血量。手術結束后收集陰道積血量。將子宮腔積血量、紗布吸收的血量及陰道積血量相加計為術中出血量[3]。采用稱重法測量術后出血量：剖宮產術后，產婦臀下全程鋪一次性紙墊，稱定使用前一次性紙墊的質量，并將已用過的衛生紙墊放在密封的塑料袋內統一稱定質量，所增加的質量按1.05 g相當于1 mL血液的標準計算出血量[4]。

1.2.5 排除標準 ①原始資料未公開發表的文獻；②原始文獻非RCT研究；③重復發表、內容相似的文獻；④數據不全的文獻；⑤動物實驗、專家經驗總結、個案報道、回顧性分析、機制探討等文獻；⑥綜述性文章和學位論文。

1.3 文獻數據提取與質量評估

由兩名研究者分別閱讀文獻，提取資料并對納入研究進行質量評估，若有分歧，咨詢第三名研究者協助解決。采用Cochrane系統評價員手冊5.2.0進行質量評估，包括1） 隨機分配方法是否正確和充分；2） 有無分配隱藏；3）是否采用盲法；4）是否有完整的結果數據，包括是否隨訪、是否報告失訪人數等；5） 有無選擇性報告研究結果；6） 有無其他偏倚。將研究質量分為 A、B、C 3級。A 級：低度偏倚，完全滿足以上質量標準，發生偏倚的可能性最小；B 級：中度偏倚，其中有1項或1項以上標準為部分滿足，有發生偏倚的中度可能性；C級：高度偏倚，其中有1項或1項以上標準完全不滿足，有發生偏倚的高度可能性。評價完成后兩名研究者交叉核對結果，有分歧通過討論確定。若無法通過討論解決的應交由第三名研究者協助裁定，采用自制的資料提取表提取數據，提取內容包括納入研究的第一作者姓名、發表時間、納入例數、干預措施、結局指標、隨機方法及質量評價。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.2統計軟件進行數據分析。采用相對危險度（Odds ratio，OR）作為二分類變量資料的計數統計量，并計算其95%置信區間（Confidence interval，CI），制作森林圖；采用加權均數差（Weighted mean difference，WMD）或均數差（Mean difference ，MD）作為連續變量資料的計數統計量。納入研究間的異質性檢驗采用χ2分析。當P>0.1并且I 2<50%時，提示各研究結果間存在明顯的異質性采用固定效應模型分析；反之，則采用隨機效應模型分析，必要時采用敏感性分析。當臨床方法存在異質性時，繪制倒漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

按照檢索策略初步篩選出2 387篇文獻，包括2 269 篇中文文獻，118篇外文文獻，然后逐一閱讀標題和摘要，排除不相關的研究和綜述文章，最后閱讀全文，根據納入與排除標準復篩，最終納入18篇（項）研究[5-22]，均為中文文獻，詳見圖1。

2.2 納入研究的基本信息與質量評價

18項研究涉及1 824例患者，其中試驗組916例，對照組908例，詳見表1（表中，T/C為試驗組/對照組，分配隱藏、其他偏倚均為不清楚，結局數據完整性均為是，選擇性報告結果均為否）；納入研究的18篇文獻[5-22]均為臨床RCT，但均未提及分配隱藏和盲法，均未報道隨訪，亦未作意向性分析，其中有 5項研究[5-7，10，15]提到隨機分組具體方案，其余13項[8-9，11-14，16-22]提到隨機分組，但未具體描述使用的方法，文獻質量均為B級，偏倚風險見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果[5-22]

2.3.1 術中出血量 6項研究報道了剖宮產術中產婦出血量的情況[7，10，13-14，20，22]，各研究間存在顯著異質性（P<0.001，I 2=79%），采用隨機效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組剖宮產術中產婦出血量與對照組差異有統計學意義[MD=-138.16，95%CI（-162.97，-113.35），P<0.001]。

2.3.2 術后2 h出血量 13項研究報道了剖宮產術后2 h產婦出血量的情況[5-8，10-11，14-15，17-19，21-22]，各研究間存在顯著異質性（P<0.001，I 2=91%），采用隨機效應模型分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組剖宮產術后2 h產婦出血量顯著低于對照組，差異有統計學意義 [MD=-134.33，95%CI（-149.87，-118.79），P<0.001]。

2.3.3 術后24 h出血量 17項研究報道了剖宮產術后24 h產婦出血量的情況[5-21]，各研究間存在顯著異質性（P<0.001，I 2=94%），采用隨機效應模型分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組剖宮產術后24 h產婦出血量顯著低于對照組，差異有統計學意義 [MD=-150.78，95%CI（-171.20，-130.37），P<0.001]。

2.3.4 術后出血發生率 6項研究報道了剖宮產術后出血率的情況[7，12，15，17-18，21]，各研究間存在顯著異質性（P=0.001，I 2=66%），采用隨機效應模型分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組產婦剖宮產術后出血發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.22，95%CI（0.10，0.47），P<0.001]。

2.3.5 不良反應發生率 15項研究報道了藥物不良反應的發生情況[6-13，15-18，20-22]，各研究間存在顯著異質性（P<0.001，I 2=74%），采用隨機效應模型分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，試驗組產婦不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[OR=2.37，95%CI（1.09，5.17），P=0.03]。

2.4 發表偏移分析

以出血發生率為指標，RR為橫坐標，SE（logOR）為縱坐標作倒漏斗圖進行發表偏倚分析，詳見圖9。由圖9可知，各研究散點分布于基線中部和頂部，基本對稱分布，且所有散點均位于倒置漏斗的范圍內，提示納入研究存在發表偏倚的可能性小，結論可靠。

3 討論

卡前列素氨丁三醇是含有天然前列腺素F2α的（15S）-15甲基衍生物的氨丁三醇注射液，是20世紀90年代末由美國研制合成的前列腺素衍生物，通過肌內注射能迅速地進入血液循環，7 min左右開始起作用，15 min后達到最高血藥濃度[23]。研究表明，卡前列素氨丁三醇具有多種生理功能，其作為Ca2+載體，不僅可以增加Ca2+通過子宮平滑肌肌細胞膜的返流量及促進平滑肌肌質網庫存Ca2+的釋放，還可以抑制腺苷酸環化酶的活性，阻斷環腺苷酸的形成，減少其與Ca2+結合，從而增加細胞內Ca2+的濃度，觸發肌原纖維的收縮[24]；另外還可以通過促進子宮平滑肌細胞間隙連接的形成來促使妊娠子宮強烈收縮，從而升高子宮腔內壓力，使宮腔內開放的血竇迅速閉合[25]。同時，卡前列素氨丁三醇含有前列腺素類似物的成分，可使血小板聚集在胎盤剝離面的膠原纖維下，釋放血管活性物質，強化血管收縮，引起血小板聚集導致黏性變形，形成血栓，發生凝血反應，從而實現止血目的[26]。與傳統的前列腺素類物質比較，卡前列素氨丁三醇半衰期更長，生物活性更強[27]，能強而持久地刺激子宮平滑肌收縮，從而減少使用劑量，使胃腸道不良反應明顯減輕，臨床上主要用于終止妊娠及常規處理方法無效的子宮收縮遲緩引起的頑固性產后出血。

本研究利用系統評價的方法對已經公開發表的有關卡前列素氨丁三醇輔助預防前置胎盤剖宮產術中術后出血的應用效果進行了綜合評價，旨在通過擴大樣本量，得出更為客觀、可信的結論。從本研究的結果來看，試驗組產婦在對照組常規治療/或聯用米索前列醇的基礎上，于剖宮產術中胎兒娩出后單次或多次宮體肌內注射250 ?g卡前列素氨丁三醇，術中出血量、術后2 h出血量、術后24 h出血以及產后出血發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.001）。兩組術后藥物不良反應發生率比較，差異有統計學意義[OR=2.37，95%CI（1.09，5.17），P=0.03]，且所有產婦在用藥過程中出現的不良反應均較輕微，可自然恢復，說明卡前列素氨丁三醇輔助預防前置胎盤剖宮產術后出血安全性較高。盡管如此，卡前列素氨丁三醇對凝血功能異常、軟產道損傷及胎盤、胎膜殘留所導致的產后出血是無效的，因此在使用卡前列素氨丁三醇前應明確診斷，以免誤治[28]。

本系統評價存在一定的局限性：（1）方法學質量方面，本系統評價所納入的研究質量較低，多數RCT試驗的隨機方法不詳，隨機分配的隱藏不明確，是否采用盲法不清楚，所有納入研究均存在選擇性偏倚的可能性。（2）異質性方面，納入的研究在剖宮產術中出血量和術后2、24 h出血量以及術后出血發生率等指標中均存在較大的異質性，可能是由于研究個體差異較大所致，也可能是由于所有研究均出自國內，研究結果具有區域性所致。（3）從漏斗圖結果來看，雖然提示發表結果偏移可能性較小，但其遠期療效和安全性也有待于更多高質量、多中心、大樣本的RCT試驗進一步證實。

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（收稿日期：2017-06-26 修回日期：2017-09-21）

（編輯：張 靜）