ANCA相關性血管炎患者的長期臨床管理

李倩倩 李勝開

【摘要】抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎（AAV）是一類多系統受累的自身免疫性小血管炎，其臨床表現不典型，常伴多系統損害，未治療者預后差。近年來由于糖皮質激素和免疫抑制劑的廣泛應用，AAV患者的生存率明顯提高，從致命性疾病成為一種伴有進行性器官損傷和功能障礙的慢性復發性疾病，如何完善對患者的個體化長期管理是目前面臨的主要問題。為此，該文對AAV患者的臨床評估、相關并發癥的治療及預防進行綜述，以供臨床醫師參考。

【關鍵詞】抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎；評估；并發癥；預后

【Abstract】Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides （AAV） is a type of multiple systemic autoimmune vasculitis with atypical clinical manifestations， which is constantly complicated with multiple systemic damage. The clinical prognosis of AAV patients is poor if left untreated. In recent years， the survival rate of AAV patients has been significantly enhanced due to widespread usage of glucocorticoids and immunosuppressants. AAV has evolved from a fatal disease into a chronic recurrent condition accompanied by progressive organ injury and dysfunction. At present， how to improve the long-term individualized management of AAV patients is a challenging issue. Hence， clinical evaluation， prevention and treatment of relevant complications of AAV patients were summarized in this article， aiming to provide reference for clinicians.

【Key words】Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides；

Assessment； Complication； Prognosis

抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎（AAV）是一類多系統受累的自身免疫性小血管炎，約80%的患者血清ANCA呈陽性。依據2012年Chapel Hill會議對血管炎分類的最新定義，AAV分為顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）[1]。AAV以中老年人多見，可累及腎、肺等多器官及系統，未經治療的患者1年病死率達80%。由于AAV早期癥狀無特異性，亦有因誤診、漏診而延誤治療的病例報道[2]。近年來，隨著對該病認識水平的提高以及糖皮質激素（激素）和免疫抑制劑的廣泛應用，AAV的5年生存率提高至82%[3]。AAV由致命性疾病轉變成慢性病，其長期生活質量與疾病反復發作以及治療相關并發癥等導致的慢性累積損害密切相關。本文主要對AAV患者的臨床評估、相關并發癥的治療與預防等方面研究進展進行闡述。

一、AAV的臨床評估

AAV是一種慢性復發性炎性疾病，使用評估工具對病情的活動度、慢性累積損害及患者的生活質量進行評估，有利于個體化臨床管理。

1.疾病活動度

目前對AAV活動度的評估以伯明翰血管炎活動評分（BVAS）應用最為廣泛，定義為對過去4周內出現的、由于血管炎活動引起新的或者更嚴重的異常情況，根據器官受累及疾病活動度進行評分。該評分由Luqmani等于1994年提出，共9大系統、71項，經多年改進，目前有2個修訂版本：①BVAS2003，共62項，較為簡化；②針對WG的BVAS/WG，特異性較高，更能反映疾病活動度。BVAS作為一種有效而實用的評估方法，已被大量臨床試驗驗證，且被推薦作為判斷病情緩解或復發的測量指標。有研究顯示，初始的BVAS與疾病的累積損害程度呈正相關，且評分高者預后欠佳[4]。

2.慢性累積損害

慢性累積損害定義為由瘢痕引起的不可逆損害，與疾病活動不同，它可使病情惡化，但對免疫抑制治療反應差，區分兩者可避免過度治療。Exley等（1997年）提出的血管炎損傷指數（VDI）是一個可以將疾病活動與慢性損害分開的評估工具。VDI評價項目與BVAS有重疊，但其意義不同：VDI中的損害指在診斷后發生且至少存在3個月（若診斷之前就存在，當其明顯惡化時才予評分），對同一患者而言，VDI分數在一段時間內會累積增加或者保持穩定；損害并不一定由血管炎引起，可以是其他疾病或者治療不良反應導致，但是只要存在且在診斷后發生，則可評分，不必去追究原因。一項來自歐洲血管炎研究組（EUVAS）的長期隨訪研究顯示，慢性損害在疾病早期就可發生，且發生頻率逐漸增加，診斷6個月后VDI>5分患者的死亡風險明顯上升[5]。

3.生活質量

隨著對慢性病患者生活質量的日益重視，有學者提出了與健康相關的生活質量（HRQOL）這一概念。有研究顯示，AAV患者的生活質量低于健康個體，與風濕性疾病、腎臟病等慢性病患者相當[6]。疲勞、抑郁、慢性損傷和超重是導致約25%原來具有工作能力的AAV患者失業的重要因素[7]。AAV患者的生活質量可以用健康狀況調查表（SF-36）、歐洲五維健康量表（EQ-5D）等進行調查分析。

AAV是病情反復變化的復雜疾病，運用上述量表對患者進行個體化的精確評估能為選擇更好的治療方案和判斷預后提供依據，這在疾病的長期管理過程中是非常重要的，但這項工作復雜繁重，對臨床醫師而言是一個挑戰。

二、AAV相關并發癥

激素和免疫抑制劑的廣泛應用明顯提高了AAV患者的生存率，但是其早期相關的白細胞減少和感染以及長期患病帶來的惡性腫瘤和心血管疾病等并發癥不容忽視。

1.感染

Flossmann等[8]報道，感染是AAV患者第1年內最主要的死因（48%），其中以下呼吸道感染和非特異性敗血癥多見，這與免疫抑制劑使用引起的淋巴細胞減少相關。AAV感染的病原體中，細菌約占62%，易導致肺炎、蜂窩織炎及敗血癥；病毒感染約占36%，皰疹病毒常見，雖多不危及生命，但其導致的疼痛及繼發細菌感染均給患者帶來不良影響。一些機會性感染也常發生，以真菌性肺炎最常見，其余如結核、巨細胞病毒、李斯特菌感染等。亦有AAV合并由乳頭多瘤空泡病毒（JCV）引起的進行性多灶性白質腦病報道[9]。

2.血栓形成與心腦血管并發癥

在AAV患者中，靜脈血栓形成并不罕見，其機制可能與蛋白酶3和其他絲氨酸蛋白酶在體內引起內皮細胞凋亡，促進凝血和加速血栓形成有關。AAV患者在疾病活動期的靜脈血栓形成風險明顯高于一般人群[10]。有學者報道1例EGPA合并指端缺血壞疽的罕見病例，經華法林抗凝治療后壞疽明顯好轉[11]。因此，應定期評估AAV患者的血栓栓塞風險，必要時行抗凝治療。

AAV患者罹患心臟疾病的風險比普通人群高2～4倍，其患腦血管疾病風險亦高。有研究顯示，通過心電圖和UCG檢查，62%的EGPA患者和46%的GPA患者有心臟異常，正常人群僅為20%，且在平均隨訪（53±18）個月后，這些患者的心血管病死率明顯增加[12]。高血栓形成率、血管內皮受損、長期使用激素導致的高血壓病、高血糖等均可能是AAV患者發生心腦血管并發癥的危險因素。

3.惡性腫瘤

腫瘤的發生可能與免疫系統受損，免疫抑制劑的直接致癌性和慢性免疫刺激導致組織惡變有關。有研究表明，用常規免疫抑制劑治療的AAV患者腫瘤發生率約為一般人群的1.6～2.4倍，其中以膀胱癌、非黑色素瘤皮膚癌、白血病和淋巴瘤較常見[13]。AAV患者長期使用環磷酰胺導致膀胱癌的風險明顯增加，且可引起不可逆的性腺衰竭，該風險隨著使用劑量的累積而上升。

三、AAV相關并發癥的治療與預防管理

如何應對或者盡量避免以上這些與治療相關的并發癥，這在AAV患者的長期管理中是亟待解決的問題。一方面應盡量減少藥物帶來的不良反應，另一方面也要繼續探索新型生物靶向治療藥物。

1.減少或替代激素的使用

激素的使用是AAV治療的重要進步，但大量應用會帶來慢性累積損害[14]。有研究顯示激素快速減量方案并不比標準減量方案差，且可降低感染和高血糖的風險[15]。目前一項低劑量激素誘導血管炎緩解的研究（NCT02198248）正在日本進行，該研究在隨機設計方案中比較了2種激素給藥方案[0.5 mg/（kg·d）或1 mg/（kg·d）開始]聯合利妥昔單抗對AAV進行誘導緩解治療的效果，其結果備受期待。另有研究發現，對于65歲以上的AAV患者，低劑量的激素聯合環磷酰胺治療的緩解率與常規治療方案相近，且可降低嚴重不良事件發生率[16]。

AAV活動期中補體C5a的致病性已被確認，C5a受體抑制劑CCX168是目前最有可能取代激素治療的小分子口服藥物[17-18]。美國ChemoCentryx公司研究顯示，CCX168聯合低劑量的激素甚至完全替代激素與環磷酰胺或利妥昔單抗聯合應用的療效不劣于激素與環磷酰胺或利妥昔單抗的標準組合。目前對CCX168在AAV的誘導緩解治療中的臨床安全性和療效評估臨床試驗正在美國進行（NCT02222155）。另有研究顯示EGPA患者使用奧馬珠單抗也可減少激素的用量[19]。

2.改善環磷酰胺給藥途徑

EUVAS的一項隨機對照研究納入了149例AAV患者，在激素治療基礎上隨機分成2組，分別接受環磷酰胺靜脈沖擊和口服治療[20]。結果表明，2組的誘導緩解率相似，但靜脈沖擊療法的環磷酰胺累積劑量小，感染、白細胞減少等不良反應的發生率低。

3.減少環磷酰胺劑量或使用其替代物

2016年6月EULAR聯合歐洲腎臟協會、歐洲透析和移植協會對AAV的治療推薦進行了更新：①對新發的危及器官或生命的AAV患者進行誘導緩解治療時，推薦激素聯合環磷酰胺或利妥昔單抗的方案[21]。利妥昔單抗是用于AAV 誘導緩解治療的新型免疫抑制劑，主要通過特異性清除B細胞發揮作用，其與激素聯合使用不劣于基于環磷酰胺的方案，且對反復復發和難治性AAV的療效優于環磷酰胺[22]。②對非危及器官的AAV患者進行誘導緩解治療時，推薦激素聯合甲氨蝶呤或嗎替麥考酚酯（MMF）治療。雖然口服甲氨蝶呤療效不劣于環磷酰胺，但對病情控制較差，可用于未累及重要臟器者。③為維持AAV患者的緩解，推薦小劑量激素聯合硫唑嘌呤或利妥昔單抗或甲氨蝶呤或MMF進行治療，并且至少維持24個月。雖然環磷酰胺用于AAV維持治療效果已被認可，但毒性較大使其使用受限。來氟米特在維持緩解方面可能比甲氨蝶呤更有效，但其不良反應較多，可作為二線選擇。④對危及器官或生命的嚴重AAV復發患者，其治療推薦同新發患者；對新發或復發的AAV患者，一旦出現快速進展性腎小球腎炎，血清肌酐≥500 μmol/L或者彌漫性肺泡出血，應考慮血漿置換治療。另有新型生物制劑如阿侖珠單抗、英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗等用于治療AAV的相關報道，但仍需多中心、大樣本的研究驗證療效及評估不良反應。

4.預防性使用抗生素

因感染是AAV患者重要死因，當淋巴細胞計數小于300×106/L時，推薦預防性使用抗生素[23]。GPA患者上呼吸道普遍有金黃色葡萄球菌定植，使用磺胺甲唑可使GPA的復發減少60%，還可預防卡氏肺孢子蟲感染[24]。進行疫苗接種可以預防肺炎鏈球菌及流行性感冒病毒感染，但嚴重免疫抑制的患者慎用；使用抗病毒藥物可以預防巨細胞病毒感染；有HBV感染者，可使用拉米夫定預防肝炎活動。在治療開始前，還應對患者進行肺結核篩查。

四、影響AAV患者預后的相關因素

由Guillevin等（1996年）提出的五因素評分（FFS）系統是最早用于評估AAV預后的量表。與BVAS、VDI不同，FFS是在確診時根據所觀察到的臨床和生物學指標參數預測患者的生存預后，有助于臨床醫師在疾病初期系統地評價疾病的嚴重性，必要時還可幫助選擇適合的治療方案。近年來隨著對AAV研究的深入，更多的與疾病復發及預后相關的因素得到關注。一項對126例AAV患者的研究顯示，肺部受累和ANCA滴度水平的升高均與疾病的復發顯著相關[25]。診斷前存在合并癥的GPA患者病死率明顯升高[26]。PR3-ANCA陽性者比MPO-ANCA陽性者的腎臟預后更好，但組間病死率比較差異無統計學意義[27]。不同的病理組織學分型生存率從高至低依次為局灶型、硬化型、混合型、新月體型[28]。多項血清學標志物水平隨著病情緩解而變化[29]。 一項基于老年AAV患者的研究數據顯示，患者低血清白蛋白水平與死亡風險增加有關[30]。

五、結語

綜上所述，在對AAV患者的長期管理中，我們應該全面地對疾病活動度和累積損害進行評估，更好地識別并發癥及其原因并進行積極預防和治療，對患者短期和長期風險進行合理的預測，采用更優化的個體化治療方案改善患者的整體預后。但目前仍有許多尚待解決的問題，譬如維持治療應持續的時間、在疾病的治療過程中能反映病情變化的具有高靈敏度和特異度的血清學標志物的探測、不同的治療方案對不同個體的療效和安全性等等，這些問題的解決將有利于更好地評價及管理AAV患者。

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