益氣養陰活血方治療肺纖維化患者療效及對患者炎性因子和肺功能的影響

于國強 龐立健 付東升 石紹順 李明飛 李丁蕾

摘要 目的：探討益氣養陰活血方治療肺纖維化患者的療效及對患者炎性因子和肺功能影響。方法：選取2014年12月至2016年12月遼寧中醫藥大學附屬第二醫院收治的肺纖維化患者94例，按照隨機表法分為觀察組與對照組，各47例。對照組采用西醫治療，觀察組在對照組基礎上聯合益氣養陰活血方治療。2組療程均為3個月。結果：觀察組總有效率（89.36%）高于對照組（70.21%）（P<0.05）;2組治療后呼吸困難、咳嗽、啰音評分降低（P<0.05）;觀察組治療后呼吸困難、咳嗽、啰音評分低于對照組（P<0.05）;2組治療后白介素-6（IL-6）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）降低（P<0.05）;觀察組治療后IL-6、TGF-β1和TNF-α低于對照組（P<0.05）;2組治療后FVC、FEV1和DLco增加（P<0.05）;觀察組治療后用力肺活量（FVC）、一秒用力呼氣容積（FEV1）和單次呼吸法一氧化碳彌散（Dlco）高于對照組（P<0.05）;2組均未出現明顯不良反應。結論：益氣養陰活血方治療肺纖維化患者療效顯著，可降低炎性因子IL-6、TGF-β1和TNF-α水平，及改善患者肺功能。

關鍵詞 益氣養陰活血方;肺纖維化;療效;白介素-6;轉化生長因子-β1;腫瘤壞死因子-α;用力肺活量;一秒用力呼氣容積;單次呼吸法一氧化碳彌散

Efficacy of Yiqi Yangyin Huoxue Fang on Patients with Pulmonary Fibrosis and Effects

on Inflammatory Factors and Pulmonary Function

Yu Guoqiang1， Pang Lijian2， Fu Dongsheng1， Shi Shaoshun1， Li Mingfei1， Li Dinglei1

（1 Department of Respiratory Medicine， Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，

Shenyang 110034， China; 2 Department of Respiratory Medicine， Affiliated Hospital of Liaoning University

of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110032， China）

Abstract Objective：To study the curative effect of Yiqi Yangyin Huoxue Fang on pulmonary fibrosis and its influence on inflammatory factors and pulmonary function. Methods：A total of 94 patients with pulmonary fibrosis treated in our hospital from December 2014 to December 2016 were randomly divided into the observation group （47 cases） and the control group （47 cases）. The control group was treated with western medicine， and the observation group was treated with Yiqi Yangyin Huoxue Fang on the basis of the control group. The two groups were treated for 3 months. Results：The total effective rate of the observation group （89.36%） was higher than that of the control group （70.21%） （P<0.05）; Cough， breathing difficulties and the two groups after treatment were lower rales （observation group： t=22.5430， 24.0091， 21.9675， the control group： t=14.0037， 14.9906， 15.1712， P<0.05）; respiratory difficulties， cough， rales in the observation group after treatment were lower than control group （t=20.2334， 10.8108， 12.9694， P<0.05）; IL-6， TGF-β1 and TNF-α decreased in two groups after treatment （observation group： t=25.4017， 16.6851， 24.3335， the control group： t=10.7510， 9.7017， 12.1940， P<0.05）; the observation group after treatment IL-6， TGF-β1 and TNF-α lower than that of the control group （t=14.8318， 13.2045， 13.2847， P<0.05）. The two groups after treatment FVC， FEV1 and DLco increased （observation group： t=12.4157， 14.2608， 11.5487， the control group： t=7.5293， 8.5027， 5.9400， P<0.05） and the observation group after treatment FVC， FEV1 and DLco was higher than the control group （t=6.1000， 5.9271， 5.2539， P<0.05）. There were no obvious adverse reactions in the two groups. Conclusion：Yiqi Yangyin Huoxue Fang has significant curative effect on pulmonary fibrosis， can reduce the levels of inflammatory factors IL-6， TGF-β1 and TNF-α， and improve the lung function of patients， which has important research significance.

Key Words Yiqi Yangyin Huoxue Fang; Pulmonary fibrosis; Curative effect; Interleukin-6， Transforming growth factor-β1; Tumor necrosis factor-α; Forced vital capacity; Forced expiratory volume in one second; Carbon monoxide dispersion by single breath method

中圖分類號：R289.5;R563文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.026

肺纖維化主要是多種彌漫性肺間質疾病的共同結局，按照病因分為2大類，分別為特發性和繼發性[1]。隨著近年來人們不良生活習慣及生存環境的改變，肺纖維化發病率呈不斷上升趨勢，嚴重影響人們身心健康和生命質量[2]。現代醫學認為，各種造成肺部炎性損傷的因素均會引起肺纖維化，且呈進行性加重，肺功能喪失，肺組織結構變化，使得氧不能進入血液，從而造成缺氧、喪失勞動力、酸中毒，晚期則會致使患者出現心力衰竭、呼吸衰竭[3-5]。目前，西醫治療肺纖維化尚無特效藥物，且效果并不十分理想。近年來隨著中醫藥的不斷發展，用于肺纖維化治療取得良好療效[6-8]。本研究探討益氣養陰活血方治療肺纖維化患者的療效及對患者炎性因子和肺功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年12月至2016年12月期間收治的肺纖維化患者94例，依據按照隨機表法分為觀察組與對照組，每組47例。觀察組中女18例，男29例，年齡42～75歲，平均年齡（59.83±5.47）歲，病程3～15年，平均病程（8.74±1.68）年;對照組，女19例，男28例，年齡40～74歲，平均年齡（58.97±6.15）歲，病程4～16年，平均病程（8.36±2.17）年。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 1）西醫診斷符合《內科學》[9]中相關診斷標準。2）中醫診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則試行》中相關診斷標準：臨床癥狀表現主要為為呼吸困難、喘息、氣短、干咳、咳痰不爽、舌淡暗苔白。

1.3 納入標準 1）符合肺纖維化診斷標準者;2）臨床癥狀可見呼吸淺數、干咳、肺部濕性啰音及進行性氣急等;3）臨床表現主要為食欲減退、乏力、身體消瘦、盜汗等;4）年齡40～75歲;5）簽訂知情同意書者。

1.4 排除標準 1）肺腫瘤、肺結核及哮喘支氣管炎等;2）精神疾病者;3）合并肝、腎、心等功能嚴重異常者。

1.5 脫落與剔除標準 1）不配合完成療程，且未按時服藥者;2）中途退出治療者。

1.6 治療方法 對照組：口服纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20040217），80 mg/次，1次/d;觀察組：在對照組基礎上聯合益氣養陰活血方治療，組成包括：黃芪30 g、黨參15 g、麥冬15 g、山藥15 g、白術15 g、川芎15 g、丹參15 g、當歸15 g、茯苓10 g、款冬花10 g、陳皮10 g、甘草6 g，水煎，分2次服用，150 mL/次，2次/d。2組療程均為12周。

1.7 觀察指標 1）觀察2組患者治療前后主要癥狀、體征評分變化，包括呼吸困難、咳嗽、啰音，評分按照病情嚴重程度分為0～3分;2）觀察2組患者治療前后血清細胞因子水平變化，分別于治療前后抽取3 mL外周靜脈血，以離心半徑15 cm，3 000 r/min離心10 min，分離血清，于24 h內采用酶聯免疫吸附試驗測定白介素-6（IL-6）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量;3）觀察2組患者治療前后肺功能指標變化，包括用力肺活量（FVC）、一秒用力呼氣容積（FEV1）、單次呼吸法一氧化碳彌散（DLco）;4）觀察2組不良反應情況。

1.8 療效判定標準 1）顯效：患者癥狀、體征消失或者基本消失，且患者胸片肺部病灶幾乎消失，以及患者肺功能基本恢復正常;2）有效：患者癥狀、體征改善，且患者胸片肺部病灶減少，以及患者肺功能功能有所恢復;3）無效：患者癥狀、體征、胸片肺部病灶及肺功能均無改善。

1.9 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析，計量資料以t檢驗，計數資料以χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組療效比較 觀察組總有效率高于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 2組療效比較

2.2 2組主要癥狀和體征評分比較 2組治療前呼吸困難、咳嗽、啰音評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;2組治療后呼吸困難、咳嗽、啰音評分降低（P<0.05）;觀察組治療后呼吸困難、咳嗽、啰音評分低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 2組主要癥狀和體征評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05;與對照組治療后比較，△P<0.05

2.3 2組血清細胞因子比較 2組治療前IL-6、TGF-β1和TNF-α比較，差異無統計學意義（P>0.05）;2組治療后IL-6、TGF-β1和TNF-α降低（P<0.05）;觀察組治療后IL-6、TGF-β1和TNF-α低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 2組血清細胞因子比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05;與對照組治療后比較，△P<0.05

2.4 2組肺功能比較 2組治療前FVC、FEV1和DLco比較，差異無統計學意義（P>0.05）;2組治療后FVC、FEV1和DLco增加（P<0.05）;觀察組治療后FVC、FEV1和DLco高于對照組（P<0.05）。見表4。

表4 2組肺功能比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05;與對照組治療后比較，△P<0.05

2.5 不良反應 2組均未出現明顯不良反應。

3 討論

中醫學認為肺纖維化發病原因主要是由于肺氣虧虛，遇六淫外邪侵襲肺絡，或者由于情志所傷、飲食不節等致病因素而發病[10-11]。中醫理論認為痰濁、瘀血為該病主要病理產物，其病機特點主要為本虛標實，本虛主要為肺氣虧虛，標實制藥為痰濁、瘀血[12]。該病病位在肺，病久累及脾腎。故而，臨床應以益氣養陰活血為主要治療法則。本研究采用益氣養陰活血方治療，方中黃芪益氣養血、利水消腫功效，黨參具有補氣養血、健脾益肺功效，麥冬具有養陰生津、潤肺功效，山藥具有健脾益胃、補肺功效，白術具有補脾益胃、燥濕和中功效，川芎具有活血止痛、行氣祛風功效，丹參具有養血安神、調經止痛、散瘀功效，當歸具有調經止痛、補血活血功效，茯苓具有健脾和胃、利水消腫功效，款冬花具有潤肺下氣、化痰止咳功效，陳皮具有化痰、健脾和胃、行氣功效，甘草調和諸藥，縱觀全方可奏益氣養陰活血功效。本研究結果表明，觀察組總有效率高于對照組，說明益氣養陰活血方可提高治療療效;觀察組治療后呼吸困難、咳嗽、啰音評分低于對照組，說明益氣養陰活血方可減輕患者癥狀、體征;觀察組治療后FVC、FEV1和DLco高于對照組，說明益氣養陰活血方可通過提高FVC、FEV1和DLco，改善患者肺功能。

近年來研究報道顯示，炎性因子與肺纖維化密切相關[13]。IL-6是常見的一種炎性因子，參與機體眾多生理和病理過程，尤其是炎性反應過程，具有促進成纖維細胞增殖、抑制細胞外機制及促進膠原蛋白聚集的作用，在平滑肌增殖和纖維結締組織中發揮重要作用[14-15]。近年來研究報道表明IL-6與肺纖維化發生、發展密切相關，認為其機制可能是在肺纖維化中促進纖維細胞的增殖合成，從而致使正常的肺部組織被纖維結締組織代替，導致肺纖維化的發生。TGF-β是一種調節性細胞因子，主要參與細胞增殖與分化、血管再生、傷口愈合及胚胎發育等，能夠誘導細胞外基質產生和成纖維細胞生成。但報道顯示組織內TGF-β過表達會致使膠原纖維沉積而產生纖維化和瘢痕組織。TGF-β1是體內重要的一種炎性反應損傷修復因子，可反映肺損傷的風險，而肺纖維化主要是由于各種原因致使的肺組織損傷，間質細胞增多，細胞外基質增加[16]。TGF-β1主要作用于膠原轉錄和翻譯過程，還可誘導增加金屬蛋白酶組織抑制劑和蛋白酶抑制劑表達，從而抑制合成膠原酶，降低膠原蛋白的合成，進一步致使膠原代謝失衡，使其在肺內沉積。TNF-α是強有力的一種炎性細胞因子，經激活多個基因轉錄刺激炎性反應，具有促進血管生成、介導單核細胞凋亡效應等多種生理學功能。近年來研究證實TNF相關凋亡誘導配合可結合TNF-α，誘導中性粒細胞凋亡、控制中性粒細胞數量，以保護肺組織[17-18]。肺纖維化中，活化的NF-κB表達水平上升，提高了TNF-α表達，進一步惡化肺纖維化。本研究結果表明，觀察組治療后IL-6、TGF-β1和TNF-α低于對照組，說明益氣養陰活血方可降低嚴重炎性因子IL-6、TGF-β1和TNF-α水平。

綜上所述，益氣養陰活血方治療肺纖維化患者療效顯著，可降低炎性因子IL-6、TGF-β1和TNF-α水平及改善患者肺功能。

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