穿心蓮配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及指紋圖譜研究

賀友安 胡輝 嚴(yán)玲 劉源才

摘 要 目的：初步擬定穿心蓮配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并建立其高效液相色譜（HPLC）指紋圖譜。方法：分別采用薄層色譜法、HPLC法對穿心蓮配方顆粒中穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)行定性鑒別和定量分析，根據(jù)2015年版《中國藥典》（簡稱“藥典”）對其水分、粒度、溶化性、浸出物進(jìn)行測定；繪制10批穿心蓮配方顆粒的HPLC指紋圖譜，并與對照指紋圖譜進(jìn)行相似度評(píng)價(jià)。結(jié)果：供試品薄層色譜在對照品色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的斑點(diǎn)，穿心蓮配方顆粒的水分、粒度、溶化性、浸出物測定結(jié)果均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯檢測質(zhì)量濃度的線性范圍分別為10.983～274.583、11.355～283.886 mg/L（r均為0.999 9），精密度試驗(yàn)的RSD分別為0.50%、0.29%（n=6），重復(fù)性試驗(yàn)的RSD分別為0.99%、0.51%（n=6），室溫下24 h穩(wěn)定性試驗(yàn)的RSD分別為0.19%、0.53%（n=6），平均回收率分別為99.03%、102.24%（RSD分別為1.98%、1.86%，n=6），含量分別為（12.18±0.16）、（7.53±0.24） mg/g（n=3）。10批穿心蓮配方顆粒樣品HPLC指紋圖譜與HPLC對照指紋圖譜相似度均>0.99。結(jié)論：建立的穿心蓮配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其HPLC指紋圖譜，可用于穿心蓮配方顆粒的質(zhì)量控制。

關(guān)鍵詞 穿心蓮配方顆粒；高效液相色譜法；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；指紋圖譜

中圖分類號(hào) R286.0 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）21-2925-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.11

ABSTRACT OBJECTIVE： To formulate the quality standard of Andrographis paniculata dispensing granule preliminarily， and to establish its HPLC fingerprints. METHODS： TLC and HPLC method were used for qualitative identification and quantitative analysis of andrographolide and dehydro-andrographolide in Andrographis paniculata dispensing granules. According to 2015 edition of Chinese Pharmacopeia （called “Pharmacopeia” for short）， the moisture， granularity， solubility and extract were determined. HPLC fingerprints of 10 batches of A. paniculata dispensing granule were drawn， and similarity of it with control fingerprint was evaluated. RESULTS： In TLC of test sample， the same spots were found in corresponding position as chromatogram of control sample. The moisture， granularity， solubility and extract of A. paniculata dispensing granule were all in line with the standard of Pharmacopeia. The linear range of andrographolide and dehydro-andrographolide were 10.983-274.583 （r=0.999 9） and 11.355- 283.886 mg/L （r=0.999 9）. RSDs of precision tests were 0.50% and 0.29%（n=6）. RSDs of reproducibility tests were 0.99% and 0.51%（n=6）. RSDs of stability tests were 0.19% and 0.53% within 24 h at room temperature（n=6）. Average recoveries were 99.03% （RSD=1.98%， n=6） and 102.24%（RSD=1.86%，n=6）. The contents of andrographolide and dehydro-andrographolide were （12.18±0.16） and （7.53±0.24） mg/g （n=3）. The similarity of HPLC fingerprints for 10 batches of A. paniculata dispensing granule with control HPLC fingerprints were all higher than 0.99. CONCLUSIONS： Established quality standard and HPLC fingerprint of A. paniculata dispensing granule can be used for quality control of A. paniculata dispensing granule.

KEYWORDS Andrographis paniculata dispensing granule； HPLC； Quality standard； Fingerprint

穿心蓮為爵床科植物穿心蓮[Andrographis paniculata（Burm. f.）Nees]的干燥地上部分，具有清熱解毒、涼血消腫的作用[1]。穿心蓮為常用中藥材，含有穿心蓮內(nèi)酯、脫水穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮?fù)?、穿心蓮?fù)榈榷祁悆?nèi)酯和黃酮成分[2-3]，多用于治療感冒發(fā)熱、咽喉腫痛、麻風(fēng)病、急性黃疸型肝炎、肺炎及其他呼吸道炎癥等疾病[4-5]。中藥配方顆粒具有便于臨床調(diào)劑和服用方便的特點(diǎn)[6]，穿心蓮配方顆粒以2015年版《中國藥典》規(guī)定的穿心蓮飲片為原料，通過提取、過濾、濃縮、干燥、制粒等工藝制成。由于提取溶劑和制劑流程的影響，穿心蓮配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能使用其飲片標(biāo)準(zhǔn)，且目前2015年版《中國藥典》《廣東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)》和《廣西壯族自治區(qū)中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》中均未收載穿心蓮配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因此，為了保證穿心蓮配方顆粒的療效，控制其內(nèi)在質(zhì)量，筆者參照2015年版《中國藥典》（四部）中顆粒劑的相關(guān)規(guī)定和《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見稿）》[1，7]，采用薄層色譜法、高效液相色譜（HPLC）法對穿心蓮配方顆粒進(jìn)行定性鑒別和定量分析，并對其水分、粒度、溶化性、浸出物進(jìn)行測定；繪制10批穿心蓮配方顆粒HPLC指紋圖譜，為穿心蓮配方顆粒的質(zhì)量控制提供依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

1260系列HPLC儀，包括G1311A四元梯度泵、G1329B自動(dòng)進(jìn)樣器、G1316A柱溫箱、G1314B紫外檢測器（美國Agilent公司）；AB135-S電子天平（瑞士梅特勒-托利多公司）；ELGA Option-Q型純水機(jī)（法國威立雅集團(tuán)公司）。

1.2 藥品與試劑

穿心蓮內(nèi)酯對照品（批號(hào)：110797-201108，純度：98.7%）、脫水穿心蓮內(nèi)酯對照品（批號(hào)：110854-201509，純度：99.4%）均購自中國食品藥品檢定研究院；穿心蓮飲片（產(chǎn)地：廣東湛江）購自湖北正光九資河藥業(yè)有限公司（批號(hào)：161101），經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所郭寶林教授鑒定為爵床科植物穿心蓮的干燥地上部分；甲醇、甲酸為色譜純，其他試劑均為分析純，水為超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 穿心蓮配方顆粒的制備

每批取穿心蓮飲片4 kg，煎煮3次，每次加8倍水，1.5 h/次，每次煎煮后過濾，合并濾液，濃縮成浸膏，噴霧干燥成粉末，再干法制粒，分裝，即得。共制備10批穿心蓮配方顆粒，批號(hào)：P20170112、P20170114、P20170115、P20170117、P20170119、P20170122、P20170123、P2017- 0125、P20170127、P20170128。

2.2 穿心蓮的定性鑒別

取本品7批（批號(hào)：P20170112、P20170114、P2017- 0115、P20170117、P20170119、P20170122、P20170123），每批分別取顆粒適量，研細(xì)（粉末過二號(hào)篩），再取粉末1 g，加乙醇30 mL，超聲（功率：250 W，頻率：53 kHz）處理30 min，濾過，濾液濃縮至5 mL，作為各批穿心蓮配方顆粒薄層鑒別的供試品溶液（編號(hào)1～7）。再分別取脫水穿心蓮內(nèi)酯對照品、穿心蓮內(nèi)酯對照品適量，用無水乙醇制成質(zhì)量濃度1 mg/mL的溶液，作為脫水穿心蓮內(nèi)酯對照品溶液和穿心蓮內(nèi)酯對照品溶液。參照2015年版《中國藥典》（四部）通則0502進(jìn)行薄層色譜試驗(yàn)[1]，吸取上述7個(gè)供試品溶液和2個(gè)對照品溶液各4 μL，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇（4 ∶ 3 ∶ 0.4，V/V/V）為展開劑展開，取出，晾干，置于紫外光燈（254 nm）下檢視。結(jié)果，供試品溶液色譜中，在與對照品溶液色譜相應(yīng)的位置上顯相同熒光斑點(diǎn)，薄層色譜圖見圖1。

2.3 檢查

2.3.1 水分測定 取本品3批（批號(hào)：P20170112、P20170114、P20170115）進(jìn)行水分測定，參照2015年版《中國藥典》（四部）通則0832中水分測定法的第一法進(jìn)行測定。結(jié)果，穿心蓮配方顆粒的水分含量分別為4.85%、4.67%、4.95%，符合2015年版《中國藥典》（四部）“顆粒劑”項(xiàng)下水分≤8.0%的要求。

2.3.2 粒度測定 取本品3批（批號(hào)：P20170112、P20170114、P20170115），參照2015年版《中國藥典》（四部）通則0982中雙篩分法測定。結(jié)果，穿心蓮配方顆粒的粒度分別為8.32%、8.45%、8.20%，符合2015年版《中國藥典》（四部）“顆粒劑”項(xiàng)下粒度≤15%的要求。

2.3.3 溶化性測定 取本品3批（批號(hào)：P20170112、P20170114、P20170115），各10 g，加熱水200 mL，攪拌5 min，立即觀察。結(jié)果，穿心蓮配方顆粒溶液清澈無異物或焦屑，符合2015年版《中國藥典》（四部）“顆粒劑”項(xiàng)下溶化性要求。

2.3.4 浸出物測定 取本品3批（批號(hào)：P20170112、P20170114、P20170115），研細(xì)，各取4 g粉末，按照2015年版《中國藥典》（四部）“浸出物測定法”項(xiàng)下的熱浸法，以乙醇作為溶劑進(jìn)行測定。結(jié)果，醇溶性浸出物的含量分別為31.44%、30.71%、32.16%，暫定穿心蓮配方顆粒浸出物為30.71%～32.16%。

2.4 穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯的含量測定

2.4.1 色譜條件 色譜柱：Sepax HP C18（250 mm×4.6 mm，5 ?m）；流動(dòng)相：甲醇-水（52 ∶ 48，V/V）等度洗脫；流速：1.0 mL/min；檢測波長：225 nm（0～15 min，穿心蓮內(nèi)酯）、254 nm（15～30 min，脫水穿心蓮內(nèi)酯）；柱溫：25 ℃；進(jìn)樣量：10 μL。

2.4.2 對照品溶液的制備 （1）穿心蓮內(nèi)酯對照品溶液：精密稱取穿心蓮內(nèi)酯對照品適量，加50%乙醇制成質(zhì)量濃度為0.549 2 mg/mL的穿心蓮內(nèi)酯對照品溶液。（2）脫水穿心蓮內(nèi)酯對照品溶液：精密稱取脫水穿心蓮內(nèi)酯對照品適量，加50%乙醇制成質(zhì)量濃度為0.567 8 mg/mL的脫水穿心蓮內(nèi)酯對照品溶液。（3）混合對照品溶液：取上述單一對照品溶液適量，置于同一量瓶中，加50%乙醇制成穿心蓮內(nèi)酯、脫水穿心蓮內(nèi)酯質(zhì)量濃度分別為0.164 8、0.170 3 mg/mL的混合對照品溶液。

2.4.3 供試品溶液的制備 取適量穿心蓮配方顆粒（批號(hào)：P20170119），研細(xì)（粉末過二號(hào)篩），再取粉末0.1 g，置于10 mL量瓶中，加入50%乙醇溶解，定容，混勻，過濾，作為供試品溶液。

2.4.4 系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 取“2.4.2”項(xiàng)下混合對照品溶液和“2.4.3”項(xiàng)下供試品溶液，分別按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果，相鄰各峰間分離度均大于1.5，以穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯計(jì)理論板數(shù)均在2 000以上，色譜圖見圖2。

2.4.5 線性關(guān)系考察 分別精密量取“2.4.2”項(xiàng)下各單一對照品溶液0.1、0.2、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5 mL，分別置于5 mL量瓶中，加50%乙醇至刻度，搖勻。按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。以對照品溶液的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）、峰面積為縱坐標(biāo)（y）進(jìn)行回歸分析，得穿心蓮內(nèi)酯的回歸方程為y=5.096 5x+4.591 3（r=0.999 9），定量限為11.507 ng；脫水穿心蓮內(nèi)酯的回歸方程為y=17.227 9x-0.919 3（r=0.999 9），定量限為9.093 ng。結(jié)果表明，穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯檢測質(zhì)量濃度在10.983～274.583、11.355～283.886 mg/L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.4.6 精密度試驗(yàn) 精密吸取“2.4.2”項(xiàng)下各單一對照品溶液10 ?L，按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣測定6次，記錄峰面積。結(jié)果，穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯峰面積的RSD分別為0.50%、0.29%（n=6），表明儀器的精密度良好。

2.4.7 重復(fù)性試驗(yàn) 按“2.4.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液共6份，再按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯含量的RSD分別為0.99%、0.51%（n=6），表明本方法重復(fù)性良好。

2.4.8 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取“2.4.3”項(xiàng)下供試品溶液，制備后在室溫下放置0、3、6、9、12、18、24 h后分別按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯峰面積的RSD分別為0.19%、0.53%（n=7），表明供試品溶液在室溫條件下24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.4.9 加樣回收試驗(yàn) 精密稱取6份已知穿心蓮內(nèi)酯含量（12.19 mg/g）和已知脫水穿心蓮內(nèi)酯含量（7.73 mg/g）的供試品粉末各0.05 g（批號(hào)：P20170119），分別置于10 mL量瓶中，加入1 mL穿心蓮內(nèi)酯對照品溶液和0.5 mL脫水穿心蓮內(nèi)酯對照品溶液，然后加入50%乙醇至刻度，搖勻，過濾，作為供試品溶液。按照“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積并計(jì)算回收率。結(jié)果，穿心蓮內(nèi)酯、脫水穿心蓮內(nèi)酯平均回收率分別為99.03%、102.24%，RSD分別為1.98%、1.86%（n=6），表明儀器準(zhǔn)確度良好。

2.4.10 樣品含量測定 分別稱取3批供試品，按“2.4.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，3批樣品中穿心蓮內(nèi)酯、脫水穿心蓮內(nèi)酯含量分別為（12.18±0.16）、（7.53±0.24） mg/g（n=3）。

2.5 穿心蓮配方顆粒的HPLC指紋圖譜

2.5.1 色譜條件 色譜柱：Diamonsil C18（250 mm×4.6 mm，5 ?m）；流動(dòng)相：甲醇（A）-0.1%冰醋酸水溶液（B）梯度洗脫（0～10 min，5%A；10～30 min，5%→30%A；30～35 min，30%→80%A）；流速：1.0 mL/min；檢測波長：250 nm；柱溫：30 ℃；進(jìn)樣量：10 μL。

2.5.2 系統(tǒng)適用性考察 取“2.4.2”項(xiàng)下混合對照品溶液和“2.4.3”項(xiàng)下供試品溶液（批號(hào)：P20170119），分別按“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果，相鄰各峰間分離度均大于1.5，按穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯計(jì)理論板數(shù)均在2 000以上，色譜圖見圖3。

2.5.3 精密度試驗(yàn) 取“2.4.3”項(xiàng)下供試品溶液適量，按“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣測定6次，記錄穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯的相對保留時(shí)間和相對峰面積。結(jié)果，穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯相對保留時(shí)間和相對峰面積的RSD<3.0%（n=6），表明本方法精密度良好。

2.5.4 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取“2.4.3”項(xiàng)下供試品溶液，分別于制備后室溫下放置0、1.5、2.5、5、10、15 h后按“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯的相對保留時(shí)間和相對峰面積。結(jié)果，穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯相對保留時(shí)間和相對峰面積的RSD<3.0%（n=6），表明供試品溶液室溫下放置15 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

2.5.5 重復(fù)性試驗(yàn) 按“2.4.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，共6份，再按“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯的相對保留時(shí)間和相對峰面積。結(jié)果，穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯相對保留時(shí)間和相對峰面積的RSD<3.0%（n=6），表明本方法重復(fù)性良好。

2.5.6 HPLC指紋圖譜的生成 取10批（編號(hào)S1～S10）穿心蓮配方顆粒各適量，按“2.4.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，采用《中藥指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)》（2004A）對10批穿心蓮配方顆粒樣品的HPLC圖譜進(jìn)行分析，得其HPLC指紋圖譜，設(shè)計(jì)時(shí)間窗寬度為0.20 min，以中位數(shù)法生成對照指紋圖譜。HPLC疊加指紋圖譜詳見圖4，HPLC對照指紋圖譜圖5。

2.5.7 相似度分析 采用《中藥指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)》（2004A），以穿心蓮配方顆粒樣品HPLC對照指紋圖譜為參考，進(jìn)行相似度評(píng)價(jià)。結(jié)果，10批穿心蓮配方顆粒樣品相似度均大于0.99，說明各批穿心蓮配方顆粒樣品具有較高的均一性。相似度測定結(jié)果見表1。

3 討論

相關(guān)研究表明，將穿心蓮加工制備成穿心蓮配方顆粒，不僅能保留有效成分，還能方便消費(fèi)者使用[8-9]。本試驗(yàn)采用薄層色譜法對穿心蓮配方顆粒中穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)行定性鑒別，色譜分離效果良好，斑點(diǎn)顯色清晰。對其粒度、水分、溶化性等進(jìn)行了測定，也符合2015年版《中國藥典》對顆粒劑的相關(guān)質(zhì)量要求。采用HPLC法測定穿心蓮配方顆粒中穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯的含量，并對該方法的系統(tǒng)適用性、線性關(guān)系、精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性以及回收率進(jìn)行了考察，結(jié)果表明該方法學(xué)考察結(jié)果符合要求。穿心蓮配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度值按測定結(jié)果平均值的80%計(jì)算，確定穿心蓮內(nèi)酯含量限度標(biāo)準(zhǔn)為不少于9.75 mg/g，脫水穿心蓮內(nèi)酯含量限度標(biāo)準(zhǔn)為不少于6.07 mg/g，本研究結(jié)果可為建立穿心蓮配方顆粒中穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯含量限度標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

筆者在前期穿心蓮配方顆粒HPLC指紋圖譜的研究中，參考相關(guān)研究對不同色譜柱、流動(dòng)相、檢測波長進(jìn)行了考察[10-19]，選擇Waters T3色譜柱、Sepax HP-C18色譜柱、Diamonsil C18色譜柱對樣品進(jìn)行色譜分析，發(fā)現(xiàn)使用Diamonsil C18色譜柱對樣品的分離效果好；考察甲醇-0.1%磷酸水溶液、甲醇-0.1%甲酸水溶液、甲醇-0.1%冰醋酸水溶液等流動(dòng)相的色譜分離效果，發(fā)現(xiàn)甲醇-0.1%冰醋酸水溶液的分離效果較好。紫外光譜掃描結(jié)果表明，穿心蓮內(nèi)酯在225 nm波長有最大吸收峰，脫水穿心蓮內(nèi)酯在254 nm波長有最大吸收峰，為了在穿心蓮配方顆粒HPLC指紋圖譜研究中不再切換檢測波長，根據(jù)穿心蓮中有效成分紫外吸收峰特征，選擇波長210、230、250、270 nm進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)250 nm波長下脫水穿心蓮內(nèi)酯有最大吸收，此波長下穿心蓮內(nèi)酯的吸收度雖不是最大吸收，但吸收也比較強(qiáng)，且峰形分離相對較好，雖不能達(dá)到含量檢測的要求，但能滿足指紋圖譜建立要求，其余波長下峰形分離效果均不佳，故選擇250 nm為檢測波長。最終，所建立的穿心蓮配方顆粒HPLC指紋圖譜精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性良好，10批穿心蓮配方顆粒指紋圖譜的相似度均大于0.99。

綜上所述，本試驗(yàn)全面考察了穿心蓮配方顆粒的質(zhì)量相關(guān)項(xiàng)目，初步擬定了穿心蓮配方顆粒中穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，建立了其HPLC指紋圖譜，為穿心蓮配方顆粒的質(zhì)量控制提供了科學(xué)依據(jù)。

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（收稿日期：2018-07-24 修回日期：2018-09-12）

（編輯：唐曉蓮）