脈絡寧注射液與復方丹參注射液治療缺血性腦卒中的成本—效果分析

解曉帥 董運茁 潘筱琳 張鳳瑩 穆殿平

摘 要 目的：評價脈絡寧注射液與復方丹參注射液治療缺血性腦卒中的有效性和經濟性。方法：以“脈絡寧注射液”“復方丹參注射液”“注射用復方丹參”“腦梗塞”“腦梗死”“缺血性腦卒中”中文檢索詞，“Mailuoning injection”“Mompound danshen injection”“Compound salvia miltiorrhiza injection”“cerebral infarction”“cerebral ischemic stroke”為英文檢索詞，運用邏輯運算符檢索，并輔以文獻追溯和手工檢索等方法，檢索中國知網、萬方數據、維普網、PubMed中從建庫起至2018年2月公開發表的脈絡寧注射液與復方丹參注射液治療缺血性腦卒中的隨機對照試驗（RCT）研究，通過RevMan 5.3軟件對兩種治療方案的臨床總有效率進行Meta分析，采用決策樹模型進行藥物經濟學分析，計算兩種治療方案的成本-效果比（CER）、增量成本-效果比（ICER），通過下調藥品成本20%和臨床總有效率上下變動5%進行敏感性分析。結果：共納入文獻7篇，累計510例患者，Meta分析結果顯示，脈絡寧注射液的臨床總有效率優于復方丹參注射液[OR=5.14，95%CI（2.83，9.34），P<0.001]；決策樹模型分析結果顯示，復方丹參注射液的成本低于脈絡寧注射液（168元 vs. 394元），脈絡寧注射液和復方丹參注射液的CER分別為4.18、2.21，脈絡寧注射液較復方丹參注射液的ICER為12.4，且ICER小于2016年人均國內生產總值（53 935元）。敏感性分析結果未對結論造成影響。結論：與復方丹參注射液比較，脈絡寧注射液治療缺血性腦卒中的療效更好，經濟性更佳。

關鍵詞 脈絡寧注射液；復方丹參注射液；缺血性腦卒中；成本-效果分析；決策樹模型

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）21-2962-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.19

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the effectiveness and economical efficiency of Mailuoning injection and Compound danshen injection in the treatment of ischemic stroke. METHODS： Using “Mailuoning injection” “Compound danshen injection” “Compound danshen for injection” “cerebral infarction” and “ischemic stroke” as Chinese keywords， “Mailuoning injection” “Compound danshen injection” “Compound salvia miltiorrhiza injection” “cerebral infarction” and “cerebral ischemic stroke” as English keywords， RCTs about Mailuoning injection and Compound danshen injection in the treatment of ischemic stroke were retrieved from CNKI， Wanfang database， VIP and PubMed by means of logical operator combined with literature tracing and manual retrieval during the date of database establishment to Feb. 2018. RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis of total response rate of 2 kinds of therapy plans. The decision tree model was used for pharmacoeconomics analysis. Cost-effectiveness ratio （CER） and incremental cost-effectiveness ratio （ICER） of two therapy plans were calculated. Sensitivity analysis was conducted by reducing 20% cost of drugs and fluctuating by 5% up and down of effectiveness. RESULTS： A total of 7 RCTs were included， involving 510 patients. The results of Meta-analysis showed that the total response rate of Mailuoning injection was better than that of Compound danshen injection [OR=5.14， 95%CI （2.83，9.34）， P<0.001]. Results of decision tree model analysis showed that the cost of Compound danshen injection was lower than that of Mailuoning injection （168 yuan vs. 394 yuan）； CER of Mailuoning injection and Compound danshen injection were 4.18 and 2.21； ICER of Mailuoning injection was 12.4， compared with Compound danshen injection. ICER was lower than GDP per capita in 2016 （53 935 yuan）. The results of sensitivity analysis did not affect the conclusion. CONCLUSIONS： Compared with Compound danshen injection， Mailuoning injection is more effective for ischemic stroke and more economical.

KEYWORDS Mailuoning injection； Compound danshen in- jection； Ischemic stroke； Cost-effectiveness analysis； Decision tree model

目前威脅人類生命健康的主要疾病之一就是腦血管疾病，腦血管疾病中最為常見的即為缺血性腦卒中[1]。缺血性腦卒中舊稱腦梗塞，又稱腦梗死，是由于腦動脈粥樣硬化，血管內膜損傷使腦動脈管腔狹窄，進而使局部血栓形成，動脈狹窄加重或完全閉塞，從而導致腦組織缺血、缺氧、壞死，引起神經功能障礙的一種腦血管病[2]。缺血性腦卒中在中醫學中歸屬于“中風”范疇，病位在腦，為本虛標實之證，多見于中老年患者。治則以通經活絡、祛瘀活血為主[3]。脈絡寧注射液，清熱養陰，活血化瘀，臨床常用于治療腦血栓及其后遺癥等病；復方丹參注射液，臨床常用于治療腦血管意外等疾病。本文收集已公開發表的文獻資料，對這兩種臨床常用的治療缺血性腦卒中的中藥注射液的有效性和經濟性進行比較，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“脈絡寧注射液”“復方丹參注射液”“注射用復方丹參”“腦梗塞”“腦梗死”“缺血性腦卒中”中文檢索詞，“Mailuoning injection”“Compound danshen injection”“Compound salvia miltiorrhiza injection”“cerebral infarction”“cerebral ischemic stroke”為英文檢索詞，運用邏輯運算符檢索，并輔以文獻追溯和手工檢索等方法查全相關文獻，檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、PubMed中從建庫起至2018年2月公開發表的脈絡寧注射液與復方丹參注射液治療缺血性腦卒中的隨機對照試驗（RCT）研究。

1.1.1 納入標準 ①診斷為缺血性腦卒中患者的RCT一次文獻；②病例符合中華醫學會1995年全國第四屆腦血管病學術會議制定的各項腦血管病的診斷要點[4]；③觀察指標為缺血性腦卒中臨床總有效率，療效參考1995年全國第四屆腦血管病學術會議制定的標準[5]；④試驗中的治療組和對照組除去基礎治療外的藥物，只使用了脈絡寧注射液與復方丹參注射液。

1.1.2 排除標準 ①非隨機對照試驗；②綜述性文獻；③文獻中包含心肌梗死、心肺功能不全、嚴重肝腎功能不全、凝血功能障礙或嚴重感染的患者；④對照組僅采用了西醫常規治療或加用的其他中藥注射劑。

1.1.3 資料提取 由兩名評價員獨立研究篩選符合要求的文獻，篩除明顯不相關文獻，而后交叉核對，最終納入研究的文獻有7篇[6-12]，累計510例患者。納入研究的原始資料見表1。

1.2 成本確定

藥物經濟學的成本包括直接成本、間接成本和隱形成本，其中直接成本包括治療費用、檢查費用、住院費用等；間接成本包括誤工費等；隱形成本包括疾病引起的擔憂、痛苦等。由于后兩者有很多不確定因素，例如間接成本的獲得常因患者居住地區和職業不同而難以確定，因此本研究只考慮直接成本，此外本研究評估的是兩種中藥注射液在治療缺血性腦卒中方面的成本與效果，因此假設2組患者的相關住院費用、檢查費用、護理費用、輸液耗材等一系列費用沒有較大差異，最終根據兩種藥物的藥品費用計算治療成本。費用按照2018年天津市醫療單位網絡采購平臺藥品零售價為依據，復方丹參注射液每支（10 mL）價格約為6.00元，脈絡寧注射液的生產廠家只有南京金陵藥業股份有限公司，其每支（10 mL）價格為10.5元。

將兩種藥物在治療期間引起的不良反應的治療成本也納入該藥物的直接成本，包括不良反應開始日期至不良反應結束日期患者因不良反應額外增加的治療手段、檢查手段或延長住院時間等所需要的費用。文獻中若未報道或者患者未出現不良反應，以及發生不良反應但無需特殊處理且不影響治療效果的不計算成本。

1.3 研究方法

采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析，缺血性腦卒中治療的臨床總有效率作為療效分析統計量，效應值采用95%置信區間（CI）表示。對納入研究的各項結果進行異質性分析，P>0.05和I 2<50%，表示不存在異質性，使用固定效應模型進行Meta分析。

根據脈絡寧注射液和復方丹參注射液在RCT中的不同治療方案構建決策樹模型，決策樹由決策節點和決策節點所產生的可能結果，即決策分支組成。決策節點是指該藥物的臨床治療方案，決策分支是指該治療方案產生的結果及其概率，即本研究中該藥物治療方案所花費的成本及其所占比例。通過計算成本-效果比（CER）評價脈絡寧注射液和復方丹參注射液治療缺血性腦卒中的有效性和經濟性。

用CER對治療方案進行評價比較時，可能面臨6種比較結果：（1）成本相同，效果不同；（2）成本不同，效果相同；（3）成本較低，效果較好；（4）成本較高，效果較差；（5）成本較低，效果較差；（6）成本較高，效果較好。如果出現前四種情況，則無需做進一步的評價，即可判斷方案的有效性和經濟性。但脈絡寧注射液與復方丹參注射液的比較結果屬于（5）和（6）的兩種情況，雖然CER越低，表明產生1個單位效果所需要的成本越低，該方案實施的意義越大。但由于CER的相對性在該案中互斥，僅靠CER容易得出錯誤的評價結論[13]。為了避免出現錯誤的結論，筆者對兩種中藥注射液進行了增量分析，以最低成本方案為參照，其他方案與之比較形成的成本差額與效果差額的比值，即增量成本-效果比（ICER）。

2 結果

2.1 效果分析

納入的7篇文獻中，用脈絡寧注射液治療缺血性腦卒中的患者260例，其中有效患者245例；用復方丹參注射液治療缺血性腦卒中的患者250例，其中有效患者190例，各研究間不存在異質性（P=0.89，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，脈絡寧注射液治療缺血性腦卒中的臨床總有效率優于復方丹參注射液，差異具有統計學意義[比值比（OR）=5.14，95%CI（2.83，9.34），P<0.001]。脈絡寧注射液與復方丹參注射液治療缺血性腦卒中療效的Meta分析見圖1（圖中菱形所在位置表示對于有利結局的分析，菱形完全在右側表示脈絡寧注射液組更有效）。

2.2 成本分析

脈絡寧注射液與復方丹參注射液治療缺血性腦卒中的成本分析的決策樹模型見圖2。

依據決策樹結果分組，兩種藥物治療的期望成本與決策樹分組一一對應為：脈絡寧注射液成本=0.435×294+0.450×441+0.115×588=394元；復方丹參注射液成本=168元。

2.3 成本-效果分析

通過以上結果計算脈絡寧注射液與復方丹參注射液治療缺血性腦卒中的CER，結果見表2。

由表2結果表明，復方丹參注射液治療缺血性腦卒中方面的CER低于脈絡寧注射液。

2.4 敏感性分析

藥物經濟學研究中所用的變量常難以準確的測量，很多難以控制的因素對分析結果也有影響，為了驗證不同假設或者估算時對分析結果的影響程度，本研究假設兩種中藥注射液藥品費用均下降20%，由于本文納入的7篇文獻的RCT中，相同藥物治療方案的臨床有效率亦存在差異，因此以臨床有效率上下變動5%來考察結果的穩定性，采用多因素法進行敏感性分析，計算CER。敏感性分析結果見表3。

由表3結果表明，敏感性分析結果未對之前的結論造成影響，仍然是復方丹參注射液治療缺血性腦卒中的CER低于脈絡寧注射液。

2.5 增量分析

增量分析結果顯示，使用復方丹參注射液治療缺血性腦卒中的CER最小，以其為參照，計算ICER為12.4，即相對復方丹參注射液來說，脈絡寧注射液治療缺血性腦卒中的臨床有效率每升高一個百分點，需要多花費12.4元。根據世界衛生組織（WHO）關于藥物經濟學評價的推薦意見：當ICER<人均國內生產總值（GDP）時提示增加此效果所用的成本完全值得；當人均GDP3倍人均GDP時提示增加此效果所用的成本不值得[14]。以2016年我國人均GDP 53 935元為參照，得出與復方丹參注射液比較，脈絡寧注射液治療缺血性腦卒中經濟學更佳。脈絡寧注射液與復方丹參注射液治療缺血性腦卒中的增量分析結果見表4。

2.6 不良反應分析

治療缺血性腦卒中期間，使用脈絡寧注射液的患者出現的不良反應主要有發熱、皮疹、頭痛，使用復方丹參注射液的患者出現的不良反應主要有皮疹、發熱，頭痛、面色潮紅等，所有不良反應均未特殊處理，停用脈絡寧注射液或復方丹參注射液后均好轉且未影響繼續治療。所有患者在治療期間均未發生嚴重不良反應，治療前后血常規、尿常規、肝功能、腎功能和心電圖等檢查指標均未見明顯異常。

3 討論

缺血性腦卒中是由于腦組織局部供血血流的突然減少或停止，造成該血管供血區的腦組織缺血、缺氧導致的腦組織壞死軟化。缺血性腦卒中是腦血液供應障礙引起腦部病變，并伴有相應部位的臨床癥狀和體征，缺血性腦卒中占全部腦卒中的80%，不僅給人類健康和生命造成極大威脅，而且給患者、家庭及社會帶來極大的痛苦和沉重的負擔。目前尚沒有有效的方法可以降低患者死亡率，臨床多以藥物治療為主[14]。中醫認為，缺血性腦卒中的病位主要在腦，與心、肝、脾、腎密切相關，肝腎陰虛、氣血衰少為本，風、火、痰、氣瘀為標，臨床治療上以活血化瘀類中藥為主[15]。

中藥注射劑是新興的中藥劑型，既在一定程度上保留了中醫藥的特色，又有著注射液作用迅速和安全可靠的優點。脈絡寧注射液是全國首批中醫醫院急診科室必備中成藥以及國家中藥保護品種[16]，其成分中，牛膝通經活血、引血下行，為君藥，玄參滋陰清熱涼血，輔助君藥散結消腫，為臣藥，石斛養陰清熱生津，與玄參相伍，加強滋養陰液之效，為佐藥，金銀花既能清臟腑之熱，又能治絡中風火，通達表里及四肢經隧，故列為使藥，四藥合用起到活血祛瘀、滋陰清熱的作用[17]，臨床應用表明脈絡寧注射液有明顯的擴張血管、改善微循環、增加血流量及抗凝血和溶栓的作用，可有效地保護缺血引起的腦損傷[18]，且靜脈滴注脈絡寧注射液可明顯減少缺血性心腦血管疾病的發生和再發率[19]；復方丹參注射液主要成分為丹參、降香，也為活血化瘀類中藥注射液，有擴張血管，增進冠狀動脈血流量的作用，對于清除自由基、改善肝損害、降低血漿黏度、改善血液流變學等有較好的療效。

上述分析結果顯示，脈絡寧注射液和復方丹參注射液均可用于治療缺血性腦卒中。但本研究結果顯示，脈絡寧注射液用于治療缺血性腦卒中在臨床有效率方面顯著優于復方丹參注射液（94.2% vs. 76.0%）；且通過決策樹模型對兩種中藥注射液進行藥物經濟學評價的結果也表明，對于缺血性腦卒中的治療，脈絡寧注射液的經濟性也優于復方丹參注射液。

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（收稿日期：2018-05-29 修回日期：2018-09-10）

（編輯：鄒麗娟）