頭孢曲松致梗阻性、腎性急性腎損傷的病例報道及其臨床路徑的建立

白荷荷 張迪 解立怡 聶曉靜

摘 要 目的：探討頭孢曲松致梗阻性、腎性急性腎損傷（AKI）的臨床表現及其臨床路徑的建立。方法：對西安交通大學第一附屬醫院（簡稱“我院”）發生的2例頭孢曲松致AKI（1例梗阻性AKI，1例腎性AKI）進行報道；檢索PubMed、中國知網、萬方數據及維普網等數據庫1997年1月-2017年12月頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的相關文獻并分析其發生時間及臨床表現等；然后根據分析結果，建立頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床路徑。結果：報道的梗阻性/腎性AKI患者因“咽喉疼痛”/“間斷下腹疼痛”靜脈滴注頭孢曲松導致AKI，分別于我院治療6周、6個月后腎功能恢復正常。共檢索到270例相關病例，頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI多發生在用藥7 d內，且男性多于女性；梗阻性AKI 252例（93.33%），臨床表現為腰腹疼痛、少尿或無尿、腎積水或輸尿管擴張，診療及時腎功能均可恢復正常，治愈率為100%；腎性AKI 18例（6.67%），臨床表現為皮疹、血尿、蛋白尿及水腫，腎功能不易恢復，臨床預后差，治愈率為27.78%。根據頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床表現、發生特點、臨床轉歸等差異，初步建立其臨床路徑，即梗阻性AKI去除梗阻后腎功能便可恢復，腎性AKI無禁忌者應進行腎活檢以明確病理類型，對癥治療后腎功能無緩解者，應考慮糖皮質激素治療或聯合免疫抑制劑治療。結論：建立的頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI臨床路徑，可為臨床醫師快速鑒別與診療提供參考。

關鍵詞 頭孢曲松；急性腎損傷；病例報道；文獻分析；臨床路徑

中圖分類號 R978.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）21-2966-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.20

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the clinical manifestations and pathway of ceftriaxone-induced obstructive and renal acute kidney injury （AKI）. METHODS： Two cases of ceftriaxone-induced AKI （one case of obstructive AKI and one case of renal AKI） in the First Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University （called “our hospital” for short） were reported. Retrieved from PubMed， CNKI， Wanfang database， VIP and other databases during Jan. 1997-Dec. 2017， related literatures about ceftriaxone-induced obstructive and renal AKI were collected； occurrence time and clinical manifestations of them were analyzed. Based on above results， clinical pathway was established for ceftriaxone-induced obstructive and renal AKI. RESULTS： Renal function of patients with obstructive and renal AKI， which were induced by intravenous drip of ceftriaxone for “throat pain”/“intermittent lower abdominal pain”， renal function returned to normal after treatmenting 6 weeks and 6 months in our hospital respectively. A total of 270 cases were retrieved； ceftriaxone-induced obstructive and renal AKI mainly occurred within 7 d of treatment， and male was more than female. There were 252 cases of obstructive AKI （93.33%）， mainly manifesting as lumbar abdominal pain， oliguria or urinuria， hydronephrosis or ureteral dilatation； renal function could return to normal if diagnosing and treating timely， with cure rate of 100%. There were 18 cases of renal AKI （6.67%）， manifesting as rash， hematuria， proteinuria and edema； renal function was not easy to recover； clinical prognosis was poor with cure rate of 27.78%. According to the difference of clinical manifestations， occurrence charateristic， clinical outcome， the clinical pathway was established， that is， renal function can be restored after removal of obstructive AKI obstruction， renal biopsy should be performed in patients with no contraindication of renal AKI to determine the pathological type， and glucocorticoid therapy or combined immunosuppressive therapy should be considered in patients with no remission of renal function after symptomatic treatment. CONCLUSIONS： The clinical pathway for ceftriaxone-induced obstructive and renal AKI is preliminarily established so as to provide reference for rapid identification and diagnosis of clinicians.

KEYWORDS Ceftriaxone； Acute kidney injury； Case reports； Literature analysis； Clinical pathway

急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）是由各種原因引起短期內腎功能快速下降而出現的臨床綜合征，主要表現為可逆性血肌酐（Scr）、尿素氮（Bun）升高、水腫、電解質平衡紊亂、少尿及全身各系統并發癥[1]。根據病理類型不同AKI可分為腎前性、腎性和梗阻性（腎后性）；引起AKI的易感因素包括藥品不良反應、血容量不足、病毒或細菌感染、自身免疫性疾病及尿路梗阻等[2]。我國流行病學調查顯示，超過40%的AKI是由藥品不良反應引起[3]，涉及藥品有非甾體抗炎藥、抗菌藥、質子泵抑制劑、抗癌藥及造影劑。頭孢曲松為第三代半合成頭孢菌素，因其抗菌譜廣、殺菌作用強、半衰期長、不良反應少等特點，廣泛應用于臨床各種感染性疾病及術后感染的預防。近年來因診療不當，頭孢曲松所致AKI可進展為終末期腎病，嚴重影響患者生活質量[4]。因此，筆者就藥學查房中發現的2例頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI進行報道，并結合文獻進行分析，初步建立其臨床路徑，以期為臨床醫師早期鑒別及治療AKI提供參考。

1 資料與方法

對西安交通大學第一附屬醫院（簡稱“我院”）腎內科收治的2例頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI進行報道，并以“頭孢曲松”“急性腎損傷”“腎功能衰竭”“藥物不良反應”“Ceftriaxone”“Acute kidney injury（AKI）”“Acute renal failure（ARF）”“Adverse drug reaction（ADR）”為主題詞檢索PubMed、中國知網、萬方數據及維普網等國內外數據庫，查閱1997年1月-2017年12月公開發表的文獻，剔除病理類型不明確、重復報道及資料不完整的報道。根據患者的性別、年齡、用藥情況、臨床表現、AKI發生時間、病理類型、臨床治療及轉歸等進行統計分析。

2 結果

2.1 病例情況

病例1：患者男性，37歲，2017年3月1日因感“咽喉疼痛”于其他醫院靜脈滴注頭孢曲松（2 g/d）。3月3日出現雙側腰痛及下腹痛，尿量急劇下降至50 mL/d，雙下肢無水腫，腎功能指標[Scr 155.71 μmol/L（正常范圍57.00～97.00 μmol/L）、Bun 9.34 mmol/L（正常范圍3.1～8.0 mmol/L）]異常，立即停用頭孢曲松，癥狀無減輕。3月4日復查腎功能指標（Scr 558.15 μmol/L、Bun 17.02 mmol/L）異常。3月5日患者以“腰痛、無尿2 d”的主訴于我院急診科就診，其體溫、呼吸功能、血壓、血常規未見異常，尿常規[尿蛋白+++（尿液中蛋白質2.0～4.0 g/L）、隱血+++（尿液離心后顯微鏡下有30個血紅細胞）]、腎功能指標（Scr 835.21 μmol/L、Bun 20.57 mmol/L）異常，經腎內科專家確診為梗阻性AKI，進行輸尿管鏡引導下行負壓排石治療，并采取雙J管置入術，解除梗阻。3月9日復查尿量3 700 mL/d，尿色清亮，腎功能指標（Scr 68 μmol/L、Bun 3.76 mmol/L）恢復正常，6周后膀胱鏡下拔除雙J管，復查泌尿系B超未見結石復發。

病例2：患者女性，43歲，2017年10月9日因“間斷下腹疼痛”于當地診所靜脈滴注頭孢曲松（2 g/d），用藥期間出現嚴重惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，立即停用頭孢曲松。10月10日晨起出現血尿1次，后無尿且伴有胸悶氣短，后于其他醫院檢查發現，腎功能指標（Scr 225.15 μmol/L、Bun 11.73 mmol/L）異常、尿蛋白（+++）升高，醫院采取腹股溝臨時置管血液透析治療。10月17日查腎功能指標（Scr 744.62 μmol/L、Bun 24.23 mmol/L）、血漿白蛋白（35.10 g/L）、嗜酸性粒細胞數（1.02×109 個/L）異常，尿量增加（500 mL/d），繼續給予血液透析治療。10月21日復查腎功能指標（Scr 576.63 μmol/L、Bun 17.06 mmol/L）依舊異常，尿量逐漸恢復至1 000 mL/d。10月23日患者以“惡心、嘔吐伴腎功能異常2周”的主訴于我院就診，其腎功能指標（Scr 455 μmol/L、Bun 16 mmol/L）異常，尿常規正常，腎臟超聲顯示雙腎未見異常，雙腎實質光點稍增多增強，腎盂及雙側輸尿管未見擴張、結石，經腎內科專家診斷為腎性AKI；給予百令膠囊保腎、尿毒清顆粒清除毒素、潑尼松片促進AKI恢復、碳酸鈣D3及骨化三醇預防糖皮質激素所致骨質疏松。10月28日復查尿量（2 300 mL/d）、腎功能指標（Scr 368.75 μmol/L、Bun 15.14 mmol/L）開始恢復，拔除腹股溝置管，停止透析治療。11月1日患者要求出院，其腎功能指標（Scr 213.57 μmol/L、Bun 10.20 mmol/L）未恢復正常，故囑其服用潑尼松片并定期門診復查。1個月后復查腎功能指標（Scr 167.76 μmol/L、Bun 8.64 mmol/L）趨于正常，遂減少患者潑尼松片用量，6個月后復查腎功能恢復正常，停止用藥。

2.2 文獻檢索結果

共檢索到國內外頭孢曲松致AKI的文獻86篇，剔除病理類型不明確、重復報道及資料不完整的文獻，最終有效文獻79篇，共收集270例。

2.2.1 性別和年齡分布 收集頭孢曲松致AKI共270例，梗阻性AKI共252例（占93.33%），男性（169例，67.06%）多于女性（83例，32.94%），且多見于兒童（122例，48.41%）；腎性AKI共18例（占6.67%），女性（12例，66.67%）多于男性（6例，33.33%）。頭孢曲松致AKI患者性別和年齡分布見表1。

2.2.2 頭孢曲松致AKI的發生時間 頭孢曲松致梗阻性AKI的發生時間在<1 d的占6.35%，1～3 d的占38.10%，4～7 d的占27.38%；頭孢曲松致腎性AKI的發生時間在<1 d的占16.67%，1～3 d的占22.22%，4～7 d的占27.78%。頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI發生時間分布見表2。

2.2.3 患者用藥情況 收集的272例（包括本文報道的2例）病例中，患者均有頭孢曲松用藥史，且用藥前皮試陰性，經藥物不良反應關聯性評價[5]判定為頭孢曲松致AKI。70.59%（192/272）患者使用頭孢曲松的療程為1～7 d；8.82%（24/272）患者存在聯合用藥，主要聯合左氧氟沙星、環丙沙星、阿奇霉素及阿昔洛韋等；除2.21%（6/272）無適應證用藥、4.78%（13/272）給藥劑量超過常規日劑量外，其余均在規定用法用量范圍內出現AKI，且多發生在用藥7 d內。

2.2.4 頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床表現 頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI均呈現出短期內Scr、Bun升高的現象。頭孢曲松致梗阻性AKI主要表現為腰腹疼痛、少尿或無尿、腎積水或輸尿管擴張等；腎性AKI主要表現為皮疹、血尿、蛋白尿及水腫等。頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床表現見表3。

2.2.5 腎活檢情況 經統計，有11例患者進行腎活檢，且全來自腎性AKI患者。腎活檢病理為急性間質性腎炎4例（36.36%）、急性腎小管壞死3例（27.27%）、急性血管內溶血性腎損傷3例（27.27%）、急性腎小球腎炎1例（9.09%）。

2.2.6 頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床治療及轉歸 252例頭孢曲松致梗阻性AKI患者，經停藥、堿化尿液、解痙、透析或留置雙J管等治療后，腎功能均恢復正常，治愈率為100%；18例腎性AKI患者，經停藥、透析、糖皮質激素或免疫抑制劑治療后，5例患者腎功能恢復正常，7例患者進展為慢性腎臟病，其余6例患者進展為終末期腎臟病，并于2年內死亡，治愈率為27.78%。

2.2.7 建立頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床路徑 根據頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床表現、發生特點、臨床轉歸等差異，為縣級或社區醫院初步建立其臨床路徑，詳見圖1。

對于頭孢曲松致梗阻性AKI，一般無需透析或糖皮質激素治療，去除梗阻后腎功能可以完全恢復[6]；而腎性AKI在確診后，無禁忌者應進行腎活檢以明確病理類型，對癥治療后腎功能無緩解者，應考慮糖皮質激素治療或聯合免疫抑制劑治療[7]，處理及時腎功能可恢復。不管是梗阻性AKI還是腎性AKI，如出現危及生命的水、電解質和酸堿平衡紊亂，都應立即采取透析治療。

3 討論

AKI起病隱匿，在排除不明原因導致的AKI時，應考慮為藥物不良反應致AKI[8]。頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床表現、發生機制及防治對策也存在差異。

3.1 梗阻性AKI

頭孢曲松致AKI的病理類型中93.33%為梗阻性AKI，早期研究已證實，頭孢曲松與腎及膽道假性結石相關[9-10]，近年頭孢曲松致梗阻性AKI也逐漸引起關注。頭孢曲松引起梗阻性AKI的因素包括用藥劑量過大、療程過長、血容量不足、痛風或結石家族史、先天性泌尿系狹窄等[11]。梗阻性AKI的臨床表現有少尿或無尿、腰腹疼痛、腎積水或輸尿管擴張，部分患者可伴惡心嘔吐、尿液渾濁、紅細胞和白細胞尿、多不伴發熱、蛋白尿少見，一般在用藥7 d內發生，男性多于女性，且好發于兒童；推測其原因，可能與男性的生理尿道結構復雜及兒童輸尿管壁薄弱、敏感有關[12]。梗阻性AKI的發生機制尚不清楚，推測其發生機制可能與頭孢曲松結晶形成有關，由于頭孢曲松具有阻礙腎小管重吸收鈣離子及直接促尿鈣排泄的作用，使尿鈣排泄增加，超過腎排泄閾值，析出結晶[13-14]；大量體液丟失使尿中頭孢曲松濃度升高，增加結晶形成風險，結晶阻塞泌尿道，導致梗阻性AKI[15]。有研究報道，對結晶進行偏振光及色譜分析后發現其中含有頭孢曲松成分[16]。

3.2 腎性AKI

頭孢曲松致腎性AKI臨床雖少見，但不容忽視，處理不當患者預后差，2年內病死率高[4]。頭孢曲松致腎性AKI的因素包括血容量不足、基礎腎臟病、嚴重感染、用藥劑量過大、療程過長等[2]。腎性AKI的臨床表現有血尿、蛋白尿、過敏樣前驅癥狀、少尿或無尿，少數患者表現為合并水腫及腰腹疼痛，部分患者表現為典型的“三聯征”（發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多）等[17]。頭孢曲松致腎性AKI的發生機制可能與腎小管間質損傷或腎小球病變有關，頭孢曲松能抑制或干擾腎小管細胞線粒體酶活性，導致能量代謝障礙，引起腎小管細胞壞死[18]；與紅細胞結合形成復合免疫原性抗原表位，激活抗體、補體反應，導致血管內溶血，直接損傷腎臟；還可作為半抗原，形成循環免疫復合物，引起免疫炎性反應，導致急性間質性腎炎[19]。部分患者治療后可恢復正常，但若臨床診療不及時可進展為慢性腎病甚至終末期腎病，危及患者生命[18]。

頭孢曲松致AKI逐漸引起醫務人員的重視，診療不當嚴重影響患者預后，增加醫療成本。本文通過2例頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的病例報道及文獻分析，初步建立了頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床路徑，以期為臨床醫師快速鑒別與診療AKI提供參考，進一步改善患者遠期預后。

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（收稿日期：2018-07-03 修回日期：2018-09-10）

（編輯：唐曉蓮）