1例免疫抑制劑致腎功能不全患者繼發卡氏肺孢子菌肺炎的藥學監護

李思聰 楊金亮 王青青

摘 要 目的：探討臨床藥師對免疫抑制劑致腎功能不全患者繼發卡氏肺孢子菌肺炎藥學監護的體會。方法：中國中醫科學院廣安門醫院于2017年5月收治的1例主因雙下肢浮腫伴發熱咳嗽的患者，其收治前8年內大劑量使用了糖皮質激素、環磷酰胺、嗎替麥考酚酯等免疫抑制藥物，入院后確診為抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎、Ⅲ型新月體性腎炎、膜性腎病，且卡氏肺孢子菌檢測呈陽性。臨床藥師從抗菌、抗卡氏肺孢子菌、降壓、糖皮質激素使用等方面為其提供藥學監護和用藥教育。結果：針對患者入院前用藥情況和入院后醫師開具的用藥方案，臨床藥師建議停用抗感染藥物注射用亞胺培南西司他丁鈉和克林霉素磷酸酯片，更換為腎功能不全患者無須減量的莫西沙星、卡泊芬凈等藥物，加用福辛普利降壓治療，同時保護殘存腎單位，對患者服用糖皮質激素進行用藥教育，告知其潛在的不良反應及應對策略。醫師和患者均認可并采納臨床藥師的意見，患者感染癥狀得到控制，血壓降至正常范圍，下肢水腫好轉，腎功能逐漸恢復后出院。結論：臨床藥師通過藥學監護，可優化患者的用藥方案，有助于提高療效、改善預后，促進臨床合理用藥。

關鍵詞 免疫抑制劑；腎功能不全；卡氏肺孢子菌肺炎；藥學監護

中圖分類號 R974；R453 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）21-2996-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.26

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the experience of clinical pharmacists in pharmaceutical care for immunosuppressive agent-induced renal insufficiency patients with secondary Pneumocystis carinii pneumonia. METHODS： A patient with edema of both lower limbs fever and cough was admitted to Guanganmen Hospital of Chinese Academy of TCM in May 2017. The patient was given large dose of glucocorticoids， cyclophosphamide， mycophenolate mofetil and other immunosuppressive agent during the past 8 years. After admission， the patient was diagnosed as anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis， type Ⅲ crescent glomerulonephritis， membranous nephropathy， and P. carinii gene test was positive. Clinical pharmacists provided pharmaceutical care and medication education from the aspects of antibacterial， anti-P. carinii， antihypertension， and glucocorticoid use. RESULTS： According to the patients medication befor admission and medication plan prescribed by the physician after admission， clinical pharmacists recommend replacing anti-infective drugs as Imipenem and cliastatin sodium for injeetion and clindamycin phosphate tablet with moxifloxacin and captopril which were not required to reduce dose in renal insufficiency patient， adding fosinopril to the treatment of hypertension， protecting the residual nephron， providing medication education for the patient about the use of glucocorticoids， and informing the patient of potential adverse reactions and countermeasures. Doctors and patients agreed and accepted the opinions of clinical pharmacists； the patient was discharged from the hospital after the patients infection symptoms were controlled， blood pressure dropped to normal range， lower limb edema improved， and renal function gradually recovered. CONCLUSIONS： Through pharmaceutical care， clinical pharmacists can optimize the medication program of patients， help to improve the curative effect， improve the prognosis， and promote clinical rational drug use.

KEYWORDS Immunosuppressive agent； Renal insufficiency； Pneumocystis carinii pneumonia； Pharmaceutical care

卡氏肺孢子菌肺炎，是由肺孢子菌引起的間質性漿細胞性肺炎，為條件性感染疾病，常見于免疫抑制患者。卡氏肺孢子菌肺炎若不治療通常是致命的，住院患者即使是接受正規治療，病死率仍達到15%～20%[1]。腎病及風濕免疫性疾病患者長期接受免疫抑制治療，是卡氏肺孢子菌感染的高危人群[2]。該類人群用藥復雜，藥物之間存在相互作用，又容易出現不良反應，所以該類人群的藥物治療是藥師監護的重點。本文通過收集1例卡氏肺孢子菌感染的腎病患者的治療方案及監護要點，從磺胺藥物過敏患者的抗卡氏肺孢子菌藥物、利尿藥物選擇、腎功能不全狀態下降壓、抗菌藥物的選擇等方面進行分析，探討臨床藥師在免疫抑制劑致腎功能不全患者繼發卡氏肺孢子菌肺炎的藥學監護中的作用，供廣大臨床藥師參考借鑒。

1 病例資料

患者，女，75歲，2017年5月29日以“雙下肢浮腫9年，伴發熱咳嗽1周”入院。 2010年1月患者曾主因雙下肢浮腫伴蛋白尿就診于中國中醫科學院廣安門醫院，確診為抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎、Ⅲ型新月體性腎炎、膜性腎病。患者8年間間斷大劑量使用糖皮質激素、環磷酰胺免疫抑制劑，2017年1月開始口服嗎替麥考酚酯膠囊（上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20031240，規格：每粒0.25 g；每日1 g，每日2次）；高血壓病史約10年；有磺胺類藥物過敏史。

2 入院檢查

2017年5月29日，患者入院后檢查體溫為39.8 ℃，血壓為163/108 mmHg，雙肺呼吸音粗，左下肺呼吸音低，可聞及濕啰音及哮鳴音。血常規顯示，白細胞計數（WBC）為14.28×109 L-1（正常范圍4×109～10×109 L-1），中性粒細胞比率（NEUT%）為95.8%（正常范圍50%～70%），降鈣素原（PCT）為1.29 ng/mL。腎功能指標：血肌酐（Scr）為187 ?mol/L，尿素氮（Bun）為8.4 mmol/L。輔助檢查：免疫檢查顯示患者ANCA為陽性；細菌真菌學檢測顯示患者半乳甘露聚糖檢測為陽性，1，3-β-D葡聚糖水平為439.4 pg/mL，肺孢子菌檢測為陽性（聚合酶鏈式反應檢測）。考慮患者病情進展迅速，為動態監測相關指標，故每日復查，相關指標檢查結果見表1（表中，“-”表示尿蛋白<0.2 g/L；“+”表示尿蛋白為0.2～1.0 g/L；“++”表示尿蛋白為1.0～2.0 g/L；“+++”表示尿蛋白為2.0～4.0 g/L）。

3 原治療方案

患者以“肺部感染，I型呼吸衰竭，膜性腎病，腎病綜合征，ANCA血管炎，高血壓2級，低蛋白血癥，Ⅲ型新月體性腎炎，膜性腎病”收治入院。抗感染治療時，考慮到患者有磺胺類藥物過敏史，遂予以靜脈滴注醋酸卡泊芬凈[默沙東（中國）有限公司，批準文號：國藥準字H20110584，規格：每支70 mg]，首日70 mg，隨后每日50 mg，每日1次（2017年5月29日-2017年6月15日），聯合口服克林霉素磷酸酯片（湖南九典制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20040461，規格：每片0.15 g），每次0.6 g，每8 h 1次（2017年5月29日-2017年6月10日）進行抗卡氏肺孢子菌感染治療。由于患者WBC和NEUT%超過正常水平，考慮患者可能合并細菌感染，給予靜脈滴注注射用亞胺培南西司他丁鈉[默沙東（中國）有限公司，批準文號：國藥準字J20080046，規格：亞胺培南500 mg、西司他丁500 mg]，每次250 mg，每8 h 1次（2017年5月29日-2017年6月9日）；予以口服醋酸潑尼松片（上海信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H31020771，規格：每片5 mg），每次30 mg，每日1次（2017年5月29日-2017年6月17日），用以改善呼吸衰竭，減少肺組織破壞。另予以吸氧，補白蛋白對癥治療。再口服苯磺酸氨氯地平片（輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10950224，規格：每片5 mg），每次5 mg，每日1次（2017年5月29日-出院）進行降壓治療，口服洛索洛芬鈉片[第一三共制藥（上海）有限公司，批準文號：國藥準字H20030769，規格：每片60 mg]，每次60 mg，每日1次（2017年5月29日-2017年6月10日）進行退熱治療。上述藥品起始時間均相同，2017年6月10日，患者檢查顯示尿蛋白減少，體溫、WBC和NEUT%較前均降低，呼吸困難改善，血氧飽和度升高，但雙下肢水腫加重，Scr持續上升，最高時達289 ?mol/L。主訴頭暈頭痛，情緒煩躁，血壓檢測結果為169/102 mmHg，顯示仍控制不佳。

4 藥學監護與用藥教育

4.1 藥師建議方案

根據患者2017年6月10日的檢查結果和主訴情況，臨床藥師于6月10日提出用藥建議，在氨氯地平的基礎上，加用福辛普利鈉片（商品名：蒙諾，中美上海施貴寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字H19980197，規格：每片10 mg），每次10 mg，每日口服1次（2017年6月10日-出院）進行降壓治療。抗感染方面，建議停用注射用亞胺培南西司他丁鈉和克林霉素磷酸酯片，更改為鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（拜耳醫藥保健股份公司，批準文號：國藥準字J20110023，規格：每瓶250 mL），每次400 mg，每日靜脈滴注1次（2017年6月10日-2017年6月16日）。為了緩解患者下肢水腫，臨床藥師建議采用中醫敷臍療法，將車前子200 g，研成細末裝入布包中加溫后敷于神闕穴（臍部），每日2次。在繼發致命性嚴重肺部真菌感染時，不宜進行激素、免疫抑制劑治療，應將治療重點放在控制感染上，故藥師提議暫時停用嗎替麥考酚酯膠囊。此外，為防止使用糖皮質激素期間發生胃潰瘍，停用洛索洛芬鈉片改為物理降溫。

4.2 用藥教育

糖皮質激素可抑制肺部炎癥、退熱、降低呼吸衰竭發生率及病死率，對藥物性肺損傷具有保護作用。推薦糖皮質激素應按初始劑量使用，2～4周后減量，患者院內使用醋酸潑尼松片，出院后改為口服醋酸潑尼松片（出院帶7 d的藥量，后隨診；天津力生制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H12020123，規格：每片5 mg），每次15 mg，每日1次。囑咐患者低鹽、低糖飲食，每日蛋白攝入量控制在30 g左右（患者體治療約為50 kg），多選擇蛋、肉、奶等優質蛋白食物。

患者因為長期使用糖皮質激素，已經出現血壓控制不佳、皮膚變薄、浮腫、多毛、滿月臉等現象。故臨床藥師告訴患者糖皮質激素治療的注意事項：（1）告知患者每日需監測血壓、血糖，適量補充鈣劑和維生素D；（2）告知患者少吃酸辣食物、不喝碳酸飲料，予以雷貝拉唑腸溶片保護胃黏膜；（3）因為糖皮質激素可以引起前房角小梁網結構膠原束和晶狀體渾濁，遂囑咐患者出現視物模糊、畏光、眼痛、眼脹時，應及時去眼科就診；（4）告知患者糖皮質激素與其他藥物的相互作用，如向患者講明糖皮質激素與洛索洛芬鈉等非甾體類抗炎藥合用會增加消化道潰瘍的發生率，與呋塞米合用可致嚴重低血鉀等；（5）告知患者晨起服用糖皮質激素的原因，不能自行停藥或減量，防止出現停藥反應和反跳現象。

5 用藥調整理由和藥學依據

患者因膜性腎病及ANCA血管炎長期接受免疫抑制治療，其后出現肺部感染，可以考慮是常見的細菌或病毒感染，以及卡氏肺孢子菌等真菌的機會性感染。

5.1 免疫抑制劑的必要性

卡氏肺孢子菌廣泛分布于自然界，是寄生于人和其他哺乳動物肺組織內的機會性感染真菌，健康人感染本菌多數為隱性感染，無顯著癥狀[3]。該菌的孢囊經空氣傳播進入肺內，當宿主服用免疫抑制劑后，機體對其清除能力下降，處于潛伏狀態的肺孢子菌大量繁殖，并在肺組織內擴散導致間質性漿細胞性肺炎[4]，肺泡腔內充滿菌體及泡沫狀嗜酸性物質，致肺間質增厚，氧交換障礙，最終可引起肺間質纖維化，進而引起低氧血癥、呼吸衰竭[5]。故臨床藥師建議停用嗎替麥考酚酯膠囊。

5.2 抗卡氏肺孢子菌肺炎的治療

肺部感染為免疫抑制劑應用后常見的繼發疾病，其臨床表現無特異性，常有咳嗽、發熱、呼吸困難、胸痛等癥狀[6]。膜性腎病患者易發生感染、營養不良、免疫功能紊亂、嚴重的皮下水腫及腹水，導致致病菌易于侵入、繁殖擴散。長期應用免疫抑制劑，除會引起一般細菌感染外，還可以引起卡氏肺孢子菌等真菌感染，故應該高度警惕。一旦繼發感染，就應及時選用對真菌敏感、強效、無腎毒性的抗真菌藥物進行治療。時至今日，對卡氏肺孢子菌的最有效的藥物是一種以葉酸生物合成途徑為靶點的磺胺甲基異噁唑，療程應不短于2周[7]。但卡氏肺孢子菌對該藥的耐藥性正在逐年上升[8]，且不少患者服藥后出現嚴重過敏反應、肝腎毒性反應、Steven-Johnson綜合征等，經抗過敏等對癥治療后也未能改善[9]，因而臨床藥師放棄接受該類藥物治療。有研究發現，棘白菌素類抗真菌藥物對治療卡氏肺孢子菌肺炎有益，通過非競爭性抑制β-1，3-葡萄糖合成酶，干擾真菌細胞壁β-1，3-葡萄糖的合成，導致真菌細胞壁滲透性改變，細胞溶解死亡[10]。因為棘白菌素類抗真菌藥物可直接作用于真菌細胞壁成分，所以該類藥物對人體的毒性較低，是迄今為止安全性最高的一類抗真菌藥物。故本案例中患者使用棘白菌素類的卡泊芬凈這一腎毒性較低的藥物進行抗卡氏肺孢子菌肺炎的治療。值得注意的是，卡泊芬凈與卡馬西平、地塞米松、苯妥英鈉、利福平等細胞色素P450誘導劑之間存在相互作用，可降低卡泊芬凈的血藥濃度[11]，故應避免使用上述細胞色素P450誘導劑。

5.3 抗菌及利尿藥物的選擇

由于患者Scr出現進行性升高，遂藥師建議將主要經過腎臟排泄的注射用亞胺培南西司他丁鈉改為鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液。莫西沙星經腎臟代謝約45%，其余大部分由肝臟代謝，故腎功能損害的患者無需調整劑量[12]，且該藥不經細胞色素P450酶代謝，減少了藥物間相互作用的可能性。考慮患者長期使用免疫抑制劑后可能存在多種復雜病原體感染，而莫西沙星覆蓋范圍較廣，覆蓋革蘭氏陰性（G-）桿菌、革蘭氏陽性（G+）球菌、分支桿菌、支原體、衣原體、軍團菌、厭氧菌等，同時還具有防耐藥變異能力[13]。

此外，患者主訴出現頭痛、頭暈、情緒煩躁等神經系統癥狀，考慮可能是患者腎功能不全狀態下，藥物排泄減少，產生蓄積，使β-內酰胺類抗菌藥物神經毒性增加，這也是不用β-內酰胺類抗菌藥物亞胺培南西司他丁的另一原因。而莫西沙星經過第二階段的生物轉化后，經過腎臟和膽汁/糞便以原形和硫化物（M1）和葡萄糖醛酸苷（M2）的形式排出。M1和M2只是在人體內的相關代謝產物，均無微生物學活性。雖然莫西沙星也有神經系統不良反應的報道，但考慮到患者無癲癇、腦梗死等神經系統病史，且未服用非甾體類解熱鎮痛藥，出現神經癥狀可能性小，故改用莫西沙星，并控制滴速在120 min滴完，患者再未出現頭痛、頭暈等神經系統癥狀。

患者有磺胺類藥物過敏史，對于腎毒性大的藥物，應該盡量避免使用，洛索洛芬鈉可抑制前列腺素合成并引起水、鈉潴留，可以減弱福辛普利的降壓作用，與糖皮質激素聯用時可以增加消化道潰瘍發生的概率，故臨床藥師建議停用洛索洛芬鈉片，改為物理降溫[14]。據國內克林霉素磷酸酯和鹽酸克林霉素注射劑的不良反應報道，該藥可能會引起腎功能損害和血尿[15]。本例老年患者腎功能較差，使用抗菌藥物時，易發生不良反應，故避免聯合使用此類文獻報道有腎功能損害事件的藥物，以降低不良反應和毒性反應的發生率。患者有磺胺類藥物過敏史，而呋塞米、托拉塞米與磺胺類抗菌藥物一樣，化學結構中都有對氨基苯磺酰胺結構，有致交叉過敏的可能性，且在呋塞米片（天津力生制藥有限公司）的說明書中也標明“有磺胺過敏史者慎用”，在托拉塞米片（南京新港聯合制藥有限公司）的說明書中也標注“有磺胺藥物過敏史者禁用”，顧忌到可能會出現嚴重過敏反應，醫師聽取藥師建議，沒有使用呋塞米、托拉塞米進行利尿治療。為充分發揮中醫藥的獨特優勢，醫師采用將車前子加溫后外敷神闕穴，取得了滿意療效。車前子主要影響腎小管重吸收階段鈉氯轉運以及腎組織水通道蛋白（AqP1）表達，以達到利尿的目的[16]。

5.4 降壓藥物的選擇

對腎功能不全，合并高血壓的患者降壓藥物要以保護殘存腎單位、延緩腎功能損害為主要目的。血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ACEI/ARB）類藥物因為具有腎臟保護功能而作為腎損傷患者的首選藥物，ACEI可選擇性擴張出、入球小動脈，降低腎小球內壓，減少蛋白尿的產生[17]，抑制腎臟組織中醛固酮的生成，減輕水鈉潴留，延緩腎小球硬化和腎間質纖維化，對于原發性和腎性高血壓的患者尤為適宜[14]。而福辛普利是長效、強效ACEI，較卡托普利強3倍，且干咳發生率低[18]。

6 方案調整后患者的轉歸情況

醫師和患者均采納臨床藥師的建議。用藥7 d后，患者癥狀較前好轉，雙下肢水腫消退，查體顯示，尿蛋白為陰性，體溫為36.9 ℃，血壓為134/87 mmHg。復查血象、C反應蛋白（CRP）等指標均恢復正常，肺CT顯示，炎癥較前明顯吸收，患者好轉出院。出院帶藥：醋酸潑尼松片（天津力生制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H12020123，規格：每片5 mg；每日15 mg，每日口服1次）、雷貝拉唑鈉腸溶片（上海信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H20031292，規格：每片10 mg；每日15 mg，每日口服1次）、石斛夜光丸（杭州胡慶余堂藥業有限公司，批準文號：國藥準字Z33020028，規格：10 g/100粒；每次6 g，每日口服2次）。

7 結語

長期服用免疫抑制劑的患者常合并多重感染，還有腎臟和免疫系統疾病的患者常有腎功能不全，故該類人群的抗感染治療應該根據感染部位和致病菌選擇不需要調整劑量的藥物，對血壓控制不佳的患者，在嚴防發生腎缺血的前提下，建議使用肝腎雙通道排泄ACEI，如福辛普利，而糖皮質激素的不良反應較多，需要對患者進行耐心細致的用藥教育。作為臨床藥師，應該了解腎功能不全患者適合使用的藥物，避免加重腎臟負擔，甚至造成損傷。

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（收稿日期：2018-06-06 修回日期：2018-09-06）

（編輯：鄒麗娟）