紫杉醇類藥物的不良反應研究

馬力 時俊鋒 童寧

摘 要 目的：為紫杉醇類藥物的臨床使用提供參考。方法：以“紫杉醇”“多西紫杉醇”“不良反應”“Paclitaxel”“Docetaxel”“Adverse reaction”等為關鍵詞，組合查詢2007-2017年在中國知網、萬方數據、PubMed等數據庫中的相關文獻，對紫杉醇類藥物引起不良反應的類型、影響因素和相關機制等進行論述。結果與結論：共檢索到相關文獻418篇，其中有效文獻52篇。紫杉醇類藥物引起的不良反應累及不同系統和器官，如血液系統、神經系統、心血管系統、消化系統、皮膚及其附件。最為常見的不良反應是骨髓抑制、過敏反應和神經毒性；其他不良反應如心臟毒性、肝毒性、胃腸道不良反應等發生率較低。劑量因素、藥物的相互作用、患者的病理生理狀態、基因多態性等是紫杉醇類藥物引起不良反應的影響因素。其中，劑量因素是引起紫杉醇類藥物不良反應的最主要因素，其不良反應發生率及嚴重程度在高劑量下較為顯著。因此，個體化用藥、嚴格控制劑量、血藥濃度監測在紫杉醇類藥物使用中的意義重大。引起紫杉醇類藥物不良反應的相關機制主要包括溶劑影響和細胞毒性，采用脂質體包裹紫杉醇等方法可增加其溶解度從而有效降低溶劑引起的過敏反應；增加藥物靶向性，提高其在腫瘤組織中的濃度可降低其因無選擇性的細胞毒性而造成的不良反應。目前針對紫杉醇類藥物不良反應所做的改善仍然有限，今后需深入研究其不良反應機制及其藥動學，增強其藥物溶解性和腫瘤組織靶向性研究。

關鍵詞 紫杉醇；多西他賽；不良反應；機制；臨床表現；影響因素

中圖分類號 R979.1+9 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）21-3014-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.30

紫杉醇類藥物是指紫杉醇及其衍生物，是一類具有抗癌活性的二萜生物堿類化合物，主要作用于細胞微管，抑制細胞的分裂和增殖，從而發揮抗腫瘤作用[1]。臨床常用的紫杉醇類藥物主要包括紫杉醇注射液、紫杉醇半合成衍生物多西紫杉醇、紫杉醇脂質體以及白蛋白結合型紫杉醇等不同劑型藥物，這些藥物在肺癌、乳腺癌和卵巢癌等癌癥的治療中被廣泛應用。紫杉醇類藥物的抗腫瘤作用與其劑量密切相關，隨著血藥濃度的升高，藥物的抗腫瘤作用會增強，但藥物不良反應的發生率也會顯著升高[2-3]。為了給紫杉醇類藥物的安全合理使用提供參考，筆者以“紫杉醇”“多西紫杉醇”“不良反應”“Paclitaxel”“Docetaxel”“Adverse reaction”等為關鍵詞，組合查詢2007-2017年在中國知網、萬方數據、PubMed等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻418篇，其中有效文獻52篇。現對紫杉醇類藥物引起不良反應的類型、影響因素和相關機制等進行論述。

1 不良反應的分類和發生情況

紫杉醇類藥物引起的不良反應累及不同系統和器官，如血液系統、神經系統、心血管系統、消化系統、皮膚及其附件。

1.1 血液系統

骨髓抑制是紫杉醇類藥物引起的最為常見的不良反應，主要類型為中性粒細胞減少、血小板減少和紅細胞減少，骨髓抑制的發生與紫杉醇類藥物的血藥濃度均有相關性。骨髓抑制在患者中出現的頻率約為80%，其中中性粒細胞減少最為常見，發生率可達65%[4]；血小板減少和紅細胞減少較少見，主要表現為貧血，多發生于給藥后8～10 d[5]。多西紫杉醇相對于其他紫杉醇類藥物的骨髓抑制不良反應更大。研究[6]顯示，多西紫杉醇無論聯合用藥或是單用均會引起無臨床感染癥狀和細菌學證據的發熱性中性粒細胞減少，卵巢癌單獨使用多西紫杉醇引起該癥狀的可能性為33%。出現發熱性中性粒細胞減少的患者存在很高的感染風險，因此需要進行及時抗感染治療。紫杉醇類藥物對未成熟造血細胞的損害被證實是可逆性的，因此可通過給予粒細胞集落刺激因子或縮短輸液時間至3 h等方法減少其發生率[7]。

1.2 神經系統

按美國國立癌癥研究所通用毒性標準（NCI-CTC）3.0版來評價紫杉醇類藥物的神經毒性[8]。多項臨床研究[8]表明，大約50%～70%的患者在使用紫杉醇的治療周期中出現劑量依賴性的外周神經毒性，包括感覺異常、灼熱感、指端麻木、觸覺減弱和肌肉關節疼痛，其毒性反應一般出現于用藥后24～72 h，持續時間從數日到數月不等。紫杉醇類藥物所致的神經毒性比較常見，難以防止，但大多為可逆性損傷。一項時長為13年的隨訪研究[9]表明，紫杉醇類藥物所致的神經毒性預后較好，約14%患者的相關癥狀在化療結束或中斷后數月內即會消失。所以，對于輕度的神經毒性癥狀一般不采用藥物治療，而中、重度神經毒性一般采用神經生長因子等來減輕相關癥狀。

1.3 心血管系統

臨床上大多數心臟不良反應是通過監測心電圖、超聲心動圖或心肌損傷血清標志物來證實。按常見不良反應事件評價標準（CTCAE）4.0版來評價紫杉醇類藥物的心臟毒性[10]。一項研究[11]顯示，紫杉醇類藥物使用后出現的心臟不良反應主要包括心律失常、房室傳導阻滯、心動過速、心包炎、心肌缺血和束支傳導阻滯，但這些不良反應多具有自限性，在用藥結束后可自行恢復。其中，心律失常以心動過緩和心傳導障礙為主。嚴重心臟毒性的發生率較低，在紫杉醇注射液抗癌治療中，4、5級心臟毒性事件的發生率約為0.5%，發生率最高的是無癥狀心動過緩，并且有心臟病史或心臟危險因素的患者發生率明顯高于無危險因素的患者[11]。另一項研究[11]顯示，心臟毒性的發生率約為14%，其中多為無癥狀的心動過緩，只有少數為室性心律失常或心傳導阻滯。國內相關研究表明[11]，紫杉醇類藥物引起心律失常的發生率為2.7%，心電圖異常的發生率低于5%。若患者患有器質性心臟病，如先天性心臟病、冠心病、高血壓性心臟病等，使用紫杉醇類藥物發生房室傳導阻滯的幾率明顯高于無器質性心臟病患者[11]。

1.4 消化系統

1.4.1 肝毒性 紫杉醇類藥物進入人體循環后，主要經肝代謝，少量經腎清除，故肝毒性也是使用該藥物時不可忽視的一部分。肝毒性主要表現為天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶的輕微上升。一項大鼠實驗[12]表明，當紫杉醇血藥濃度達到28.5 ?g/mL時，可以誘導體外正常肝細胞發生脂肪變性和壞死。

1.4.2 消化道反應 消化道反應為臨床常見的不良反應之一，表現為惡心、嘔吐、便秘、食欲下降、腹瀉、黏膜炎、口腔炎、胃炎等，多為輕、中度，通常出現在用藥后30 min[13]。患者在使用紫杉醇類藥物前可預先使用雷尼替丁等藥物緩解消化道癥狀，也可以選擇在預防治療時使用5-羥色胺3受體拮抗藥（如格拉司瓊、昂丹司瓊）以緩解癥狀。

1.5 皮膚及其附件

1.5.1 過敏反應 過敏反應是紫杉醇類藥物的另一種常見的不良反應，根據臨床表現可分為輕度過敏反應、重度過敏反應和過敏性休克。據研究[14]顯示，國外報道的紫杉醇類藥物致過敏反應發生率為39%；國內報道的紫杉醇類藥物致過敏反應發生率為11%～20%，其中重度過敏反應的發生率大約為2%。輕度過敏反應的常見表現為皮疹、皮炎、蕁麻疹、血管神經性水腫和發熱。重度過敏反應的常見表現為心慌、心悸、低血壓、胸悶、支氣管痙攣和呼吸困難。過敏性休克較少見，主要表現為口唇發紺、大汗淋漓、面色蒼白、煩躁不安、心率加快、喉頭水腫、四肢發冷、四肢肌肉強直、呼吸停止、無法測得血壓等，嚴重者甚至導致死亡[15]。一項關于多西紫杉醇不良反應的研究[16]顯示，多西紫杉醇所致過敏反應常發生在開始滴注的幾分鐘內，發生率約為26%。另一項關于紫杉醇注射液致過敏反應的文獻分析[17]顯示，在79例患者中，62例患者過敏反應的發生時間出現在靜脈滴注給藥后的10 min內，其中靜脈滴注給藥后的5 min內出現重度過敏反應16例、過敏性休克36例，提示過敏反應為速發性。

1.5.2 皮膚毒性 皮膚毒性為紫杉醇類藥物不良反應中較少見的一種，主要表現為手、足部廣泛分布的紅斑，少數見于臀部、臉部、胸部，可出現瘙癢和疼痛。一項院內多西紫杉醇不良反應報告分析[18]顯示，在124例不良反應報告中，皮膚毒性發生7例，僅占5.65%。另一項研究[6]顯示，多西紫杉醇所致的皮膚毒性傾向于發生在既往皮膚受到過損害（如光損害）的患者中。

1.5.3 脫發 脫發的發生率與紫杉醇類藥物血藥濃度有關，當患者使用紫杉醇的劑量超過200 mg/m2時，脫發的發生率為100%[5]。絕大多數的脫發是暫時性脫發，患者停藥后1～2個月內一般可恢復。

1.6 其他

1.6.1 體液潴留 體液潴留是多西紫杉醇區別于其他紫杉醇類藥物的特有不良反應，主要表現為外周性水腫、腹水、胸腔積液、心包積液及體質量增加等。體液潴留不良反應的發生與患者接受多西紫杉醇的累積劑量有關，這種不良反應一般是可逆的[6]。研究[6]顯示，體液潴留常發生于使用多西紫杉醇化療4～5周期后，在給藥前連續服用3～5 d的低劑量糖皮質激素能減少和抑制體液潴留的發生，但其發生率仍高達33%～65%[19]。

1.6.2 肌肉關節疼痛 肌肉關節疼痛也是紫杉醇類藥物不良反應中常見的一種[20]，疼痛部位以雙下肢，尤其是膝蓋以下部位為主，少數患者會出現雙上肢疼痛，極少數患者會波及脊柱、關節乃至全身[21]，疼痛通常發生于給藥后2～3 d。據研究[22]統計，肌肉關節疼痛的發生率約為55%，有少量患者出現嚴重疼痛，一般數天內可恢復。

2 影響因素

紫杉醇類藥物不良反應的發生由多種因素影響，包括藥物本身因素和患者因素，筆者根據所查閱文獻，將影響其不良反應發生的因素具體分為劑量因素、藥物相互作用以及患者病理、生理狀態和基因多態性四個方面闡述。

2.1 劑量因素

相關研究[22]顯示，紫杉醇的劑量達到275 mg/m2時，約80%的患者發生嚴重的骨髓抑制，當藥物劑量達到200 mg/m2以上時，絕大多數病例均能觀察到神經毒性，同時患者脫發的發生率為100%。另一項研究[3]顯示，相同劑量的紫杉醇用于患有卵巢癌的不同患者，用藥后24 h的血藥濃度較高者中性粒細胞減少的發生率相對較高，說明監測紫杉醇類藥物的血藥濃度，進行個體化給藥在紫杉醇類藥物化療中具有重要意義。

2.2 藥物相互作用

相關研究[16]表明，轉移性乳腺癌患者使用紫杉醇和多柔比星聯合化療時更易發生充血性心力衰竭，紫杉醇與多柔比星聯合使用時會導致組織和血漿中多柔比星和其毒性代謝性產物增加，當快速靜脈輸入多柔比星和紫杉醇，或者快速輸注紫杉醇時，可能導致心臟毒性增強。另一項研究[23]顯示，細胞色素P450（CYP）酶在紫杉醇的代謝中起主要作用，目前已經確認CYP2C8參與紫杉醇在體內的羥基化代謝。在臨床使用時，若與具有CYP2C8酶抑制作用的藥物合并使用，則可增加紫杉醇的血藥濃度，提高不良反應的發生率。充分考慮紫杉醇類藥物的藥動學特征，注意代謝性相互作用對相關藥物不良反應的影響，也是控制該類藥物不良反應的有效方法。

2.3 患者病理、生理狀態

一項關于乳腺癌患者紫杉醇注射液化療的不良反應分析[24]顯示，在326例使用紫杉醇注射液的乳腺癌患者中發生不良反應的有129例，60周歲以上患者147例，其中發生不良反應的有61例，占發生不良反應患者的47.29%；另有研究[25]顯示，年齡較大的患者（70周歲以上）使用紫杉醇比年輕患者（60周歲以下）更易罹患周圍神經病變。另一項研究[26]表明，當患者自身存在心臟危險因素，如冠心病時，使用紫杉醇引起心律失常和心肌酶譜異常的發生率為37.3%，明顯高于無心功能異常患者（15.3%）。此外，既往接受過化療或者在既往化療中出現過神經系統不良反應的患者也更易出現神經系統病變且病變更加嚴重[25]。由此可見，充分評估患者的生理狀態，綜合考慮患者的年齡和基礎疾病，也是降低紫杉醇類藥物不良反應的重要方式。

2.4 基因多態性

一項研究[3]表明，攜帶多態性CYP3A5*3變異基因型患者發生中性粒細胞減少、惡心、嘔吐和腹瀉不良反應的風險相對正常人群而增加，證實了CYP3A5*3的多態性影響了藥物的代謝。另一項研究[27]顯示，每個CYP2C8*3等位基因可使使用紫杉醇類藥物患者罹患2級以上神經毒性的風險增加一倍。可見，以基因為導向的紫杉醇類藥物化療和個體化用藥也是降低該類藥物不良反應的有效方式。

3 相關機制

關于紫杉醇類藥物所引起不良反應的發生機制尚存在不明確的部分，筆者根據所查閱文獻，將其發生機制分為細胞毒性以及溶劑影響兩個方面闡述。

3.1 細胞毒性

相對于其他抗腫瘤藥物，紫杉醇類藥物有其獨特的抗腫瘤機制，主要通過促使和誘導微管蛋白聚合成微管的解聚，導致微管束的排列異常，形成星狀體，使細胞不能形成紡錘體，抑制了細胞的有絲分裂和繁殖[28]。這種抗有絲分裂作用通常還會導致神經細胞的損傷，引起神經系統不良反應，可能參與的機制有：（1）神經纖維傳導阻滯和脫髓鞘病變；（2）影響了神經元外周神經遞質的釋放，導致神經元的功能障礙[28]。

3.2 溶劑因素

過敏反應是使用紫杉醇注射液最常見到的不良反應之一，而其發生機制與紫杉醇注射液的配制溶劑密切相關。紫杉醇為親脂性藥物，難溶于水，目前臨床所使用的紫杉醇注射液溶劑為聚氧乙基代蓖麻油-無水乙醇（50 ∶ 50，V/V）[11]。聚氧乙基代蓖麻油為一種抗原物，進入機體后可刺激機體產生免疫球蛋白E，并黏附于肥大細胞和嗜堿性粒細胞上引起細胞滲透性增加，釋放組胺等生物活性物質，生物活性物質作用于心血管、平滑肌和外分泌腺，引起患者血壓下降、心率加快、毛細血管通透性增加，導致過敏反應的發生[11]。紫杉醇脂質體通過使用卵磷脂等材料包裹紫杉醇以改善其溶解性，從而可降低過敏反應。研究[29-31]顯示，與常規紫杉醇比較，紫杉醇脂質體有效率與疾病控制率無明顯差異，但在致骨髓抑制、肌肉關節疼痛等不良反應方面相對較輕。白蛋白結合型紫杉醇以納米微粒白蛋白為載體，不需要使用特殊溶劑，并且在腫瘤組織內部產生更高的紫杉醇局部濃度，在提高了療效的同時降低了不良反應的發生[32-33]。

4 結語

在紫杉醇類藥物引起的不良反應中，最為常見的是骨髓抑制、過敏反應和神經毒性，其中過敏反應為速發性，如不及時予以處理可能影響患者生命健康。其他不良反應如心臟毒性、肝毒性、胃腸道不良反應等發生率較低，多為可逆性損傷，用藥前予以相應預處理可有效降低不良反應的發生率及嚴重程度。劑量因素是引起紫杉醇類藥物不良反應的最主要因素，絕大多數的不良反應與紫杉醇的血藥濃度相關。與其他藥物的相互作用、患者病理生理狀態以及患者的基因多態性也在紫杉醇類藥物不良反應的發生中起到重要作用。因此，個體化用藥、嚴格控制劑量、血藥濃度監測在紫杉醇類藥物使用中的意義重大。引起紫杉醇類藥物不良反應的相關機制主要包括溶劑影響和細胞毒性，采用脂質體包裹紫杉醇等方法可增加其溶解度從而有效降低溶劑引起的過敏反應；增加藥物靶向性，提高其在腫瘤組織中的濃度可降低其因無選擇性的細胞毒性而造成的不良反應。綜上所述，紫杉醇類藥物的不良反應發生率及嚴重程度在高劑量下較為顯著，目前針對其不良反應所做的改善仍然有限，對該類藥物不良反應的發生機制的研究尚不全面。今后應繼續深入研究紫杉醇類藥物不良反應機制及藥動學，通過研發新型藥物載體或基因導向型藥物，增強其藥物溶解性和腫瘤組織靶向性，進一步降低不良反應發生的頻率和程度。

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（收稿日期：2018-03-01 修回日期：2018-08-31）

（編輯：余慶華）