藥物洗脫血管支架專利技術綜述

賈祥志

摘要：本文在對目前通常使用的藥物洗脫支架（DES）的相關專利進行檢索的基礎上，對其申請人、國別、領域、近期研究進展等相關信息進行分析，研究了本領域的現狀，并預測今后的發展趨勢，期待能夠為國內研究者提供借鑒參考，同時有助于審查員日常審查工作。

關鍵詞：支架；藥物洗脫；專利分析

中圖分類號： R816.2 文獻標識碼：A 文章編號：1003-5168（2018）24-0061-04

Overview of Patent Technology for Drug-eluting Stent

JIA Xiangzhi

（Patent Examination Cooperation Henan Center of the Patent Office， State Intellectual Property Office， Zhengzhou Henan 450018）

Abstract： Based on the search for patents related to the drug-eluting stent （DES）， this paper analyzed related information about the applicants， countries， fields， and recent research progress，and studied the current situation in the field. By studying the current situation in the field and predicting future development trends， it was expected to provide reference for domestic researchers and also contribute to the examiner's patent examination.

Key words： stent；drug-elution；patent analysis

1 藥物洗脫血管支架的起源

對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）最原始的治療思路仍然是使用藥物，以便于活血化瘀，但是長期的服用藥物必然會帶來藥物毒性，不僅無法使冠心病痊愈，甚至會帶來其他健康問題。醫學界開始轉變思路，在1977年，成功使用了冠狀動脈內球囊擴張術（PTCA）這種外科手術來治療心血管疾病，但是該手術有30%～50%的再狹窄發生率[1]。采用金屬裸支架（BMS）來治療冠心病是又一次的技術飛躍，在1969年，Dotter博士就首先嘗試在狗的股動脈內植入不銹鋼圈，試驗結果顯示該支撐功能的金屬物能通暢血管腔，并且最終融合于血管壁；到了1987年，Sigwart醫生成功地在動物體內植入金屬支架，較好的實驗效果證明了金屬支架能夠解決急性血管閉塞的問題，再狹窄發生率也降低到了20%～30%[2-3]。

而藥物洗脫支架（DES）吸收了以上幾種方法的優點，將傳統上使用藥物治療冠心病的方法和使用金屬裸支架植入治療的方法結合到了一起，通過包被于金屬支架表面的聚合物攜帶阻止或抑制組織增生的藥物，當支架置入血管內病變部位后，藥物自聚合物涂層中通過洗脫方式有控制釋放至血管壁組織而發揮生物學效應。藥物洗脫支架大幅度減少了支架內再狹窄（In-stent Restenosis，ISR）的發生率。在簡單病變中，再狹窄的發生率保持在10%以下。在具有如此優勢的情況下，國內外學者對藥物洗脫支架進行了各方面的改進，以適用于更多的復雜病變，這就誕生了多種類型的藥物洗脫支架[4-5]。

2 藥物洗脫支架專利申請分析

2.1 統計方法

筆者選擇中國專利文摘數據庫（CNABS）、中國專利檢索系統文摘數據庫（CPRSABS）、中文全文數據庫（CNTXT），統計了藥物洗脫支架的中國專利，分別在核心檢索和界面檢索下通過分類號和關鍵詞進行檢索，分類號為A61F2/07（血管移植物），關鍵詞選擇了“藥物，洗脫，支架，涂層，釋放，stent，drug-eluting，coat+”進行檢索，共獲得384篇專利申請，并利用核心檢索的區域技術進行趨勢分析、申請人分析，還在界面檢索下通過stat命令對字段PA-申請人、CNAME-國省名稱、AC-申請人所在國等進行統計，獲得最終分析結果。

2.2 擔載物情況分析

藥物洗脫支架上必須帶有涂層并在涂層內擔載藥物、基因和抗體等。根據擔載物的種類，統計出其數量分布如圖1所示。

從上述數據中可以看出，主要利用了抗凝血藥物如肝素、水蛭素等的專利申請有90篇，主要利用了抗增生藥物如雷帕霉素、紫杉醇等的專利申請有161篇，主要利用了血管內皮細胞生長因子的專利申請有58篇。由此可見，藥物洗脫支架上的主流擔載藥物仍然是抗凝血藥物和抗增生藥物以及血管內皮細胞生長因子，其他新型擔載物，如基因、抗體以及中藥成分等申請量仍然比較少。

2.3 專利申請人分析

對上述專利申請的申請人按其所在國別進行統計，如圖2所示，中國專利中藥物洗脫支架領域的申請人主要分布在美國，可見美國在該領域中仍然屬于一流強國，而近年來中國學者在該領域的研究日益增多，有104篇申請，可見我國日益增長的科技投入。

但是國外學者對藥物洗脫支架領域的研究開始較早，且申請人較集中，如美國強生旗下的科迪斯公司和美國的艾博特公司是該領域的領軍者。特殊的是，個人申請者烏爾里希·施佩克實際上在獲得專利權之后，便將之轉讓給醫藥巨頭拜耳集團。排名前10的申請人及其申請數量如表1所示。

從表1中可見，國內申請量最大的申請人是東南大學。通過分析與醫療器械方面相關的國內高校專業排名可以看到，該校在醫療器械方面的專業學科具有國內領先的排名，因此，在此情況下，其與藥物洗脫支架相關的國內專利申請數量最多，也就易于理解了。此外，微創醫療器械（上海）有限公司作為國內知名醫療器械公司，其申請量也位列前10，可見該公司在此項領域上的投入。對國內申請量排名前10的地域進行進一步的統計，得出結果如表2所示。

從表2中可以看出，從地域上來講，上海在國內的申請數量遙遙領先，其周邊地區如江蘇也都有不錯的申請數量，可見長三角地區處于行業的領先地位，北京以及廣深地區也占據了一定比例的申請量。在表3示出的國內申請人中，主要以高等院校、行業公司以及醫院為主，也有一些技術個人搶占先機的情況，整體情況如表3所示。

2.4 專利申請量趨勢分析

對上述專利申請按申請年份進行統計，并繪制折線圖，如圖3所示，從圖中可以看出藥物洗脫支架領域的中國專利申請量在1992—2000年緩慢增加，從2001—2008年申請量迅速上升，并達到高峰，從2008—2017年申請量有所下降，但年申請量平均也在10件上下進行波動。可見該領域的技術研究在達到高峰期后逐漸進入了穩定發展期。

3 藥物洗脫支架專利方案分析

藥物洗脫支架作為最有效介入治療冠心病的外科醫療器械，其結構主要分為3部分，即提供藥物擔載和支撐功能的支架本體、釋放藥物的載體材料以及局部治療的藥物。

3.1 藥物

目前研究的用于藥物洗脫支架的藥物，主要應當具備抗凝血功能、抗增生功能以及抗炎和促進內皮生長的功能。

3.1.1 抗凝血類藥物

防止凝血的發生至關重要，具備該功能的藥物是必不可少的，從各個專利的技術方案中也可以看到，最常用的當屬肝素，這已經是藥物洗脫支架的常備藥物，屬于本領域技術人員的常規技術手段。另外，水蛭素也是近些年的選擇熱門，水蛭吸血時能夠分泌物質阻礙血液凝固，研究人員借此得到了靈感。其他如GpⅡb/Ⅲa受體拮抗劑等也是常用制劑。另外，也有研究表明肝素還可以在一定程度上阻止平滑肌細胞增殖，只不過肝素預防平滑肌細胞的增殖作用是有限的，其主要作用仍然是抗凝血。

3.1.2 抗增生類藥物

血管壁表面的平滑肌細胞會發生遷移和增殖，形成新生內膜，這就是血管支架內再狹窄發生的一個主要過程。在眾多抗組織增生藥物中，目前研究得比較多的是雷帕霉素和紫杉醇，因而臨床廣泛應用的藥物洗脫支架主要是雷帕霉素和紫杉醇支架。雷帕霉素洗脫支架效果極佳，相比于再狹窄發生率達到了26%～42%的裸金屬支架，雷帕霉素洗脫支架的再狹窄率幾乎為0%，而且它大大減少了臨床的負反應以及目標血管的重構現象的發生。可見，雷帕霉素洗脫支架能夠很好地控制再狹窄，能夠起到預防和治療的作用。紫杉醇作為有效的抗腫瘤劑，在各類臨床試驗的研究中都表明它也可以對再狹窄的產生和發展起到抑制作用，能夠有效阻止平滑肌細胞的增殖和遷移，不過，紫杉醇洗脫支架雖然對支架內再狹窄的發生能夠大大減少，但是無法明顯減少心肌梗死的發生。

3.1.3 中藥類提純物

中藥作為中國特色的醫學藥品，已經逐漸被現代醫學發現了其價值。結合傳統中醫來分析眾多中藥的功能，在許多中藥提純物中都獲得了令人驚喜的發現，抗腫瘤中藥提純物大黃素被發現具有抑制血管平滑肌細胞增殖的功效，應用到球囊擴張術后能夠有效抑制平滑肌細胞的增殖，如姜黃素通常作為抗癌抗炎的化學物，同時還能抗組織增生和抗凝血。最近的研究表明，常用腸胃炎抑菌使用的黃連素對血小板聚集具有明顯的抑制作用，而且還能夠抑制血管內皮的增生。可見，將上述中藥類提純物作為血管支架的擔載藥物也會有意想不到的臨床效果。

3.1.4 血管內皮細胞生長因子

雷帕霉素與紫杉醇都是非平滑肌細胞選擇性藥物，在阻止平滑肌細胞增生的同時也阻止血管內皮細胞增生，使支架被內皮細胞覆蓋所需的時間過長或難以被覆蓋，容易形成血栓。而血管內皮細胞生長因子（VEGF）是一種高度特異性的作用于血管內皮細胞生長的因子，不僅能夠促進血管內皮細胞的遷移和增殖，還能夠促進血管通透性增加和新血管生成。在支架放置處釋放內皮細胞生長因子可以有效地促進血管內皮的再生成，防止血栓的發生，以實現完全內皮化。Neil Swanson等人研究了VEGF洗脫涂層支架，證實了VEGF的釋放行為對內皮細胞生長的作用呈正相關，并且在VEGF洗脫血管支架的作用下，內皮細胞生長率增加了11%。

3.2 載體材料

大多數藥物無法直接涂覆在支架上，需要通過材料來擔載攜帶，最理想的期望是涂層材料完全不產生局部炎癥反應，但現實情況是，Giessen測試了8種常規的聚合物，將之作為涂層材料放在豬的冠狀動脈內，結果全部都具有副反應。作為涂層的載體材料通常的分類主要為有機材料或無機材料、可生物降解材料或不可降解材料，以及人工合成的材料或自然物質。有機載體材料主要是指高分子材料，這也是目前的主要選擇，無機載體材料其實就是支架本身，僅僅是在支架表面制備出多孔表面，藥物可以存放在孔中。不可降解的高分子材料使用最多的材料是PMMA（聚甲基丙烯酸）類，不可降解高分子載體材料會面臨一個問題，即在藥物釋放完畢后，由于材料不可降解，表面會剩余一些孔洞，這就不可避免地帶來一系列的臨床副反應，如血栓反應和發炎反應。因此，可降解的高分子載體材料便成為了優秀標的物，通常的選擇是聚乳酸（PLA）以及其共聚物，如PLGA就是其與乙酸的共聚物，可降解高分子材料的優點是其可以在體內完全降解并伴隨人體代謝排出體外，沒有毒副作用，但是主要的缺點在于其降解產生的單體乳酸引起局部的酸度過高，這會帶來發炎反應的隱患，不過，可降解高分子載體材料自身的特點可以避免該類問題，即可以通過某種措施來控制其降解速率，這也順便具有了藥物控制釋放的優勢。

3.3 支架

藥物涂層的支架首先要實現其作為支架的本質屬性，即支撐性，要求其具備比較好的周向強度，其次又不能過于刺激血管內壁，這又同時需要整體上具有足夠的柔順性，并且在實現擔載足夠多藥物的目的上，支架還需要具有比較大的表面積。除了上述外部物理特點之外，藥物洗脫支架最好可以是完全可降解，這樣支架內再狹窄的問題就可能會徹底解決，因為支架早期彈性較強帶來的血管壁損傷可以通過藥物釋放來抑制，而支架后期支撐力不足導致的血管的彈性回縮可以通過設計支架的降解速率以及力學支撐性能來解決，最終，支架在完成治療目的后完全降解，不帶來后續其他問題。

4 藥物洗脫支架專利發展趨勢

目前，藥物洗脫血管支架作為治療冠心病的首選方案，其研究方向已經趨于穩定，不過一些新的改進方向已經初現端倪。具體而言，在于以下幾個方面。

其一，藥物洗脫血管支架所擔載的藥物，有向中藥提取物方向進展的趨勢。在長期的研究中，各類治療冠心病的藥物源源不斷的試驗，到達目前的效果，已經難以進一步有效突破，而中藥提取物成分所帶來的新特點，還遠遠未能挖掘，國外申請對此研究目前還較少，對于國人而言，從中藥中汲取靈感，來制造出效果良好的藥物洗脫血管支架，有廣闊的前景。

其二，對于載體材料的研究，目前的思路是使用各類材料來擔載藥物，不同材料各有特點，但也各自帶有缺陷，不是天然完美的載體材料，并且帶來其他不良反應。而有一些研究在向無載體藥物支架上開展，即回到最初的思路上，使用裸金屬支架直接涂覆藥物，例如在金屬表面進行生物改性，來控制藥物的釋放等。

總體而言，藥物洗脫血管支架作為目前治療冠心病的重要醫療器械，無論其社會價值，還是經濟價值，都是顯而易見的，該領域的發展仍然有很大的空間。因此，搶占藥物洗脫血管支架專利領域，打破國外的專利壟斷，能夠為完善我國創新性大國的高端制造整體格局提供一個有益的補充。

參考文獻：

[1] 張冠龍，王繼群，辛若丹，等.冠狀動脈支架內再狹窄的研究新進展[J].中國老年學雜志，2016（3）：1264-1267.

[2] Hao P P，Chen Y G，Wang X L，et al.Efficacy and safety of drug-eluting stents inpatients with acute ST-segment-elevation myocardial infarction： a meta-analysisof randomized controlled trials[J].Tex Heart Inst J，2010（5）：516-524.

[3] Cutlip D E，Windecker S，Mehran R，et al.Clinical end points in coronary stenttrials： a case for standardized definitions[J].Circulation，2007（17）：2344-2351.

[4] 楊珂，王振興.冠心病支架內再狹窄中西醫研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2016（3）：273-276.

[5] 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.經皮冠狀動脈介入治療指南（2009）[J].中華心血管病學雜志，2009（1）：4-25.