抗腫瘤藥物相關用藥錯誤的文獻分析

范麗萍 焦園園 王睿晴 張艷華

中圖分類號 R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）18-2556-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.24

摘 要 目的：為臨床預防抗腫瘤藥物相關用藥錯誤的發生提供參考。方法：檢索PubMed、Embase、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫（VIP），收集國內外抗腫瘤藥物相關用藥錯誤文獻，總結和分析用藥錯誤涉及的藥物、原因、類型及轉歸情況。結果：共納入有效文獻65篇，包含78例患者。發生單種藥物用藥錯誤例數排名前4的藥物為長春新堿（28例，35.9%）、甲氨蝶呤（24例，30.8%）、順鉑（6例，7.7%）、阿糖胞苷（5例，6.4%），而發生多種藥物用藥錯誤的有5例（6.4%）。51例患者（65.4%）為鞘內注射相關用藥錯誤，27例患者（34.6%）為非鞘內注射相關用藥錯誤；用藥錯誤類型排名前3的是用藥過量（38例，48.7%）、給藥途徑錯誤（29例，37.2%）、藥品錯誤（7例，9.0%）。45例患者（57.7%）完全恢復正常，19例患者（24.4%）因用藥錯誤最終導致死亡。結論：抗腫瘤藥物相關用藥錯誤不僅影響了患者的治療進度，還可能導致嚴重的毒副反應甚至死亡，因此需要采取多種方法從根本上避免抗腫瘤藥物相關用藥錯誤的發生。

關鍵詞 抗腫瘤藥物；用藥錯誤；文獻分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for preventing the occurrence of medication errors related to antitumor drugs in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， CNKI， Wanfang database and VIP， domestic and foreign literatures about medication errors related to antitumor drugs were collected. Related drugs， causes， type and outcome of medication errors were analyzed and summarized. RESULTS： Totally 65 valid literatures were included， involving 78 cases. Top 4 drugs in the list of case number of medication error were vincristine （28 cases， 35.9%）， methotrexate （24 cases， 30.8%）， cisplatin （6 cases， 7.7%）， and cytarabine （5 cases， 4.4%）. But there were 5 cases of medication errors related to various drugs. There were 51 cases of intrathecal injection （65.4%） and 27 cases of non-intrathecal injection（34.6%）. Top 3 types of medication errors were over dosage （38 cases， 48.7%）， wrong route of administration （29 cases， 37.2%）， drug errors （7 cases， 9.0%）. Forty-five cases returned to normal completely （57.7%）. There were still 19 patients （24.4%） eventually turning to death because of medication errors. CONCLUSIONS： medication errors related to antitumor drugs in clinic not only affect the patients therapy progress， but also lead to serious toxic reactions and even death. Measures should be taken to avoid the occurrence of medication errors associated with antineoplastic drugs.

KEYWORDS Antitumor drugs； Medication errors； Literature analysis

1999年，美國醫療質量委員會發布的一篇標題為《To Err Is Human》的報告指出，在美國，用藥錯誤每年可導致約7 000人死亡，約占所有醫療錯誤導致死亡人數的28%。自此，用藥錯誤開始引起醫療工作者的廣泛關注[1]。用藥錯誤是指藥物治療過程中，醫療專業人員、患者（或消費者）不恰當地使用藥物或因此造成患者損傷的可預防事件。用藥錯誤可以出現在用藥的各個環節，包括醫師處方或醫囑過程、藥師藥學服務過程（包括藥品標簽貼粘與包裝、藥品名稱的標注、藥品調劑、用藥指導、用藥監測等）、護士執行醫囑過程及患者用藥過程等[2]。

抗腫瘤藥物尤其是化療藥物大多為高警示藥品，通常其選擇性較差，在殺傷和損害腫瘤細胞的同時，對正常組織、器官不可避免會產生損害和毒性作用。該類藥物的高毒性和低治療指數[3]導致一旦發生用藥錯誤，輕者使患者延長住院時間，重者使其癱瘓甚至死亡。因此，抗腫瘤藥物相關用藥錯誤越來越受到各方的關注。本研究通過對國內外抗腫瘤藥物相關用藥錯誤文獻的總結和分析，旨在為臨床預防抗腫瘤藥物相關用藥錯誤的發生提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 文獻來源及檢索策略

檢索PubMed、Embase、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫。中文檢索詞包括“腫瘤藥物”“化療藥物”“用藥錯誤”“用藥過量”“病例分析”及各抗腫瘤藥物中文名稱，英文檢索詞包括“Tumordrug”“Chemotherapeutic drug”“Medication error”“Overdose”及各抗腫瘤藥物英文名稱，檢索時限均從建庫起至2016年7月。同時，從文章已查閱的參考文獻中手工檢索可能漏查的文獻。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①所納入的文獻類型均為病例分析；②發生用藥錯誤的藥物為抗腫瘤藥物；③文獻中對發生用藥錯誤的過程有較為詳細的描述。

1.2.2 排除標準 ①抗腫瘤藥物用于非抗腫瘤疾病的相關用藥錯誤的文獻；②腫瘤患者應用非抗腫瘤藥物相關用藥錯誤的文獻；③摘要和全文都不能獲取的文獻；④對相關用藥錯誤過程無描述的文獻。

1.3 評價指標

根據美國國家用藥錯誤報告及預防協調委員會（NCCMERP）用藥錯誤分類標準[4]進行分類。涉及到本次文獻分析的用藥錯誤共6類，即藥品錯誤、用藥過量、給藥途徑錯誤、輸注速度過快、給藥頻次錯誤和溶劑不當；用藥錯誤患者的轉歸分為4種情況，即完全恢復正常、輕度損害（包括部分感覺喪失、聽力下降、記憶力損害等）、重度損害（包括癱瘓、聽力喪失、腎衰竭等）和死亡，另若文獻并未對其轉歸進行描述，則列入未知項。

1.4 統計學方法

在Excel 2010表格內輸入檢索數據，并統計其總數及構成比。

2 結果

按上述納入與排除標準，最終獲得有效文獻65篇，共78例患者。

2.1 文獻基本信息

65篇文獻的發表時間為1967-2015年，時間延續近50年，其中1990-2000年的文獻最多，共24篇（36.9%）。65篇文獻為26個國家的作者所發表，其中中文文獻僅納入1篇，其余64篇為外文文獻。發表文獻數量排第1的是美國，其次為土耳其、韓國、德國、意大利，詳見表1。

2.2 患者基本信息

78例患者中，男性34例（43.6%），女性30例（38.5%），性別未知14例（17.9%）；所患癌種中，數量最多的為白血病（45例，57.7%），其次為淋巴瘤（18例，23.1%），詳見表2。

2.3 用藥錯誤涉及的藥物、類型和轉歸情況

78例患者中，73例發生單種藥物（共涉及13種藥物）的用藥錯誤，其中發生用藥錯誤例數最多的為長春新堿，其次為甲氨蝶呤、順鉑、阿糖胞苷；此外，還有5例發生了多種藥物的用藥錯誤。51例患者為鞘內注射相關用藥錯誤，27例患者為非鞘內注射相關用藥錯誤。用藥錯誤類型涉及例數最多的為用藥過量和給藥途徑錯誤；45例患者經及時搶救和對癥處理后能夠完全恢復正常，但仍有19例患者因用藥錯誤最終導致死亡，詳見表3。

3 討論

本次研究涉及13種抗腫瘤藥物，在此，筆者就發生單種藥物用藥錯誤例數最多的前4位藥物——長春新堿、甲氨蝶呤、順鉑和阿糖胞苷以及發生的多種藥物用藥錯誤進行重點討論。

長春新堿作用機制為抑制腫瘤細胞內微管蛋白的聚合，阻止增殖細胞有絲分裂中紡錘體的合成，使有絲分裂停止，從而達到抗腫瘤細胞活性的目的。長春新堿被認為是神經毒性最嚴重的化療藥物，只能用于靜脈給藥，如果誤行鞘內注射，將引起不可逆的神經損害，其表現包括腦脊髓病、肢體癱瘓、感覺平面缺失等，并且常致死亡[5]。本研究收集的17例長春新堿誤行鞘內注射病例，盡管據報道均采取了一系列應對措施，包括腦脊液置換，給予谷氨酸、葉酸、維生素等藥物解救，但結果仍不理想，最終有13例患者死亡，4例患者重度損害（包括下肢癱瘓、感覺運動神經障礙等）。可見，長春新堿誤行鞘內注射后果非常嚴重。分析上述病例發生用藥錯誤的原因主要為，在長春新堿靜脈給藥的同時給予鞘內注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松（三聯或二聯）用于中樞神經系統疾病的預防或治療，此時容易發生以下情況：（1）貼錯標簽；（2）未將靜脈用藥與鞘內注射藥物分別放置；（3）行鞘內注射的護理人員注射前未仔細檢查核實等，從而導致裝有藥物的靜脈給藥注射器與鞘內注射器相混淆，最終致使長春新堿誤行鞘內注射。唐靜等[6]對長春新堿誤行鞘內注射的國內外相關文獻進行了分析，結果表明發生用藥錯誤的主要原因為注射器混淆。鑒于該方面用藥錯誤的嚴重后果，美國FDA提供了一系列的解救措施供參考[7]。

甲氨蝶呤為抗葉酸類抗腫瘤藥物，其作用機制為使腫瘤細胞還原型葉酸不足，進而引起細胞DNA、RNA等合成障礙。甲氨蝶呤依據其質量濃度的不同既可以靜脈給藥，也可行鞘內注射。因此，在臨床應用中，可能因配制的鞘內注射藥液濃度過高，或本應靜脈給藥卻誤行鞘內注射而引起用藥過量，進而導致神經系統毒性（癥狀包括頭痛、嘔吐、高血壓、癲癇、昏迷等），甚至引起死亡。本研究納入的24例甲氨蝶呤鞘內注射用藥過量的病例中，有18例患者經解救完全恢復正常，3例患者發生輕度損害（包括輕度疼痛和記憶力損害），3例患者死亡。患者的轉歸情況可能與給藥劑量、發現錯誤的時間、治療是否有效及時以及患者的個體差異等有關[8]。24例病例中，甲氨蝶呤用藥過量的劑量與正常劑量的比值差異很大，從1.7倍（20 mg vs. 12 mg）到80倍（1 200 mg vs. 15 mg）不等，其中用藥過量80倍和54倍的患者死亡[9-10]。Ettinger LJ[9]報道了1例9歲患兒鞘內注射甲氨蝶呤的劑量為正常劑量的54倍（650 mg vs. 12 mg），用藥結束45 min后醫務人員發現用藥錯誤，立即給予腦脊液置換，并靜脈給予葉酸和地塞米松以及其他支持治療，測得腦脊液和血清中甲氨蝶呤的濃度均為正常濃度的50～100倍，癥狀表現為癲癇、呼吸功能不全、昏迷，最終患兒因急性壞死性腦白質病死亡。目前治療甲氨蝶呤鞘內注射過量的措施包括以下幾種：（1）通過腦脊液置換降低腦脊液中甲氨蝶呤的濃度，避免神經系統毒性的惡化；（2）靜脈給予葉酸防止出現全身神經毒性；（3）靜脈給予地塞米松抑制甲氨蝶呤導致的化學性蛛網膜炎；（4）鞘內注射羧肽酶G2，其能快速、持久、大量地將甲氨蝶呤轉化為非活性代謝產物[11]。

順鉑為鉑的金屬絡合物，其作用機制為通過干擾DNA 的復制發揮抗腫瘤的作用，是應用最廣泛的抗腫瘤藥物之一。由于順鉑本身具有腎毒性和神經毒性，還可引起骨髓抑制和消化道反應，發生用藥過量后其毒性反應更加明顯，程度更加嚴重。本研究納入的6例順鉑用藥錯誤病例中，有5例為用藥過量，1例為藥品錯誤（將順鉑錯誤代替卡鉑給藥，進而引發了順鉑用藥過量）。最后僅2例患者經解救完全恢復正常，1例患者發生輕度聽力損害，2例患者聽力喪失，1例患者死亡。順鉑的毒性具有劑量依賴性，因此解救的關鍵是盡快將順鉑從血漿中清除，可采取如下措施：持續血漿置換，給予硫醇類藥物（包括N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸鈉、美司鈉），充分水化，監測腎功能等[12]。

阿糖胞苷為嘧啶類抗代謝藥物，作用機制為抑制細胞DNA合成，干擾細胞增殖。其臨床上既可以靜脈滴注也可以鞘內注射。本研究納入的5例阿糖胞苷鞘內注射相關用藥錯誤病例，包括4例鞘內注射過量和1例給藥途徑錯誤。其用藥過量主要是由于在配制過程中未仔細閱讀醫囑要求，將鞘內注射藥液按照靜脈給藥劑量配制而引起的，同時標簽標注錯誤也是引起其鞘內注射用藥過量的原因之一。其用藥過量的劑量與正常劑量的比值為2.5倍（175 mg vs. 70 mg）～5倍（500 mg vs. 100 mg）[13-14]。該5例的臨床表現有所不同，其中1例表現為輕度頭痛和嘔吐，1例出現手指意向震顫和步態不穩，另外3例表現為毒性反應。共有3例患者進行了腦脊液置換，另2例患者僅密切觀察；最終5例患者均轉歸良好，未遺留任何后遺癥。目前阿糖胞苷鞘內注射用藥過量的解救方案并沒有統一的標準，有研究表明，腦脊液置換并非是阿糖胞苷鞘內注射用藥過量后必須采取的措施[15]。

本研究共收集了5例多種藥物的用藥錯誤病例，包括行CHOP方案化療時，每周期本應用藥1 d卻錯誤地連續用藥5 d[16]；行VAD方案化療時，多柔比星和長春新堿本應給藥1 d卻錯誤地連續給藥4 d[17]；行MACOP-B方案化療時，阿霉素和環磷酰胺本應與長春新堿和博來霉素每周交替用藥，但卻錯誤地行每天用藥方案[18]；甲氨蝶呤鞘內注射用藥過量后誤行鞘內注射亞葉酸鈣治療[19]；甲氨蝶呤和阿糖胞苷鞘內注射時誤用碳酸氫鈉作溶劑[20]。前3例患者經解救完全恢復正常，最后1例患者死亡。

從上述病例分析可看出，抗腫瘤藥物相關用藥錯誤不僅影響了患者治療進度，還可能導致嚴重的毒副反應甚至死亡。因此，需要采取多種方法從根本上避免抗腫瘤藥物相關用藥錯誤的發生，如：制定處方的前置審核制度，從源頭確保醫師處方的正確性和合理性；從藥房調劑到患者給藥的整個過程都需要進行雙人審核、雙人簽字，保證各個流程的規范有序；注射器的標簽上應清晰地寫明藥物相關信息；行鞘內注射的護理人員應經過嚴格培訓，在鞘內注射前一定要仔細核對所用藥品。另外，需盡快建立一個“非懲罰性”的用藥錯誤上報系統[21]。總之，保證抗腫瘤藥物的用藥安全，避免發生用藥錯誤，需要包括醫師、藥師以及護士在內的整個治療團隊的合作。

最后，本研究還存在以下不足：從多個數據庫檢索文獻，文獻量大且提取數據較煩瑣，有存在部分文獻漏檢的可能；有些文獻可能因為各種原因沒有獲取全文而舍棄，最終可能導致數據存在偏差。

參考文獻

[ 1 ] KOHN LT，CORRIGAN JM，DONALDSON MS. To err is human： building a safer health system[M]. Washinton： National Academy Press，2000.

[ 2 ] The National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention . What is a medication error？[EB/OL].[2016-10-20]. http：//www.nccmerp.org/about-medication-errors.

[ 3 ] JOSHI MC. Cytotoxic drug： towards safer chemotherapy practices [J]. Indian J Cancer，2007，44（1）：31-35.

[ 4 ] National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention. Taxonomy of medication errors：1998[EB/OL].[2016-10-21].http：//www.nccmerp.org/sites/default/files/taxonomy.pdf.

[ 5 ] GILBAR PJ， CARRINGTON CV. Preventing intrathecal administration of vincristine[J]. Med J Aust，2004，181（8）：464-467.

[ 6 ] 唐靜，王育琴. 長春新堿誤行鞘內注射致嚴重神經損害及預防[J]. 藥物不良反應雜志，2007，9（6）：404-409.

[ 7 ] US Food and Drug Administration，Center for Drug Evaluation and Research. FDA Oncology Tools Product Label Details for Preparing Vincristine[EB/OL].[2016-10-24].http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/onctools/prepare.cfm？GN=vincristine.

[ 8 ] WIDEMANN BC，BALIS FM，SHALABI A，et al. Treatment of accidental intrathecal methotrexate overdose with intrathecal carboxypeptidase G2[J]. J Natl Cancer Instm，2004，96（20）：1557-1559.

[ 9 ] ETTINGER LJ. Pharmacokinetics and biochemical effects of a fatal intrathecal methotrexate overdose[J]. Cancer，1982，50（3）：444-50.

[10] FINKELSTEIN Y，ZEVIN S，HEYD J，et al. Emergency treatment of life-threatening intrathecal methotrexate overdose[J]. Neurotoxicology，2004，25（3）：407-410.

[11] GILBAR PJ. Intrathecal chemotherapy： potential for medication error[J]. Cancer Nurs，2014，37（4）：299-309.

[12] YAMADA Y，IKUTA Y，NOSAKA K，et al. Successful treatment of Cisplatin overdose with plasma exchange[J]. Case Rep Med，2010. DOI：10.10.1155/2010/802312.

[13] THIENPRAYOON R，HEYM KM，PELFREY L，et al. Accidental overdose of intrathecal cytarabine in children[J]. Ann Pharmacother，2013，47（5）：e24-e32.

[14] MAKAR G，ALZUBAIDI M，AMAR S，et al. Successful large-volume cerebrospinal fluid aspiration for an accidental overdose of intrathecal cytarabine[J]. Med Oncol，2013，30（2）：525-527.

[15] SCALZONE M，COCCIA P，CERCHIARA G，et al. Errors involving patients receiving intrathecal chemotherapy[J]. J Chemother，2010，22（2）：83-87.

[16] UNER A，OZET A，ARPACIF，et al. Long-term clinical outcome after accidental overdose of multiple chemotherapeutic agents[J]. Pharmacotherapy，2005，25（7）：1011- 1016.

[17] WADDELL JA，COLEMAN TA. Clinical response to unintended infusion of doxorubicin and vincristine over one instead of four days[J]. Am J Health Syst Pharm，2000，57（13）：1242-1244.

[18] KIM IS，GRATWOHL A，STEBLER C，et al. Accidental overdose of multiple chemotherapeutic agents[J]. Korean J Intern Med，1989，4（2）：171-173.

[19] JARDINE LF，INGRAM LC，BLEYER WA. Intrathecal leucovorin after intrathecal methotrexate overdose[J]. J Pediatr Hematol Oncol，1996，18（3）：302-304.

[20] 郭敏，張文，席亞明. 鞘內注射誤用碳酸氫鈉注射液為溶媒致下肢麻木、高熱及尿潴留[J].藥物不良反應雜志，2013，15（2）：116-117.

[21] 金桂蘭，姚遠兵，黃久華. 用藥錯誤的現狀與干預措施研究[J].中國藥房，2013，24（34）：3235-3238.

（收稿日期：2017-10-06 修回日期：2018-03-16）

（編輯：張 靜）