基于T>MIC計(jì)算模型評價(jià)亞胺培南的臨床方案及療效

張丹 陳文倩 王曉雪 辛文妤 崔剛 張相林

摘 要 目的：利用T>MIC計(jì)算模型評價(jià)不同T>MIC下亞胺培南的臨床方案及療效。方法：采用回顧性方法，選取2015年10月-2017年6月在中日友好醫(yī)院住院期間行亞胺培南血藥濃度檢測的患者107例，記錄其基本信息和用藥情況，運(yùn)用SPSS 19.0軟件按T>MIC計(jì)算模型計(jì)算不同給藥方案下不同患者亞胺培南的T>MIC，依據(jù)不同T>MIC分為≤40%組、>40%～70%組、>70%～100%組和>100%組，比較各組患者的亞胺培南用藥持續(xù)時(shí)間、降鈣素原（PCT）降低百分比。結(jié)果：納入研究患者97例，其中≤40%組18例、>40%～70%組35例、>70%～100%組34例、>100%組10例。4組患者基線水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），其亞胺培南用藥持續(xù)時(shí)間分別為（10.7±2.69）、（8.71±3.48）、（8.50±4.21）、（9.00±4.87） d，PCT降低百分比分別為（37.00±28.83）%、（53.43± 21.66）%、（58.67±16.53）%、（47.25±24.71）%。結(jié)論：臨床使用亞胺培南進(jìn)行抗感染治療時(shí)調(diào)整治療方案使其T>MIC在>70%～100%范圍內(nèi)能獲得較好的抗菌效果。

關(guān)鍵詞 亞胺培南；T>MIC；抗菌療效；用藥持續(xù)時(shí)間；PCT降低百分比

ABSTRACT OBJECTIVE：To evaluate clinical program and therapeutic efficacy of imipenem by using T>MIC calculation model under different T>MIC. METHODS： By retrospective method， 107 patients underwent blood concentration monitoring of imipenem were collected from China-Japan Friend Hospital during Oct. 2015-Jun. 2017. General information and drug use were recorded. T>MIC of imipenem in different patients receiving different programs was calculated according to T>MIC calculation model by using SPSS 19.0 software. According to different T>MIC， those patients were divided into ≤40% group， >40%-70% group， >70%-100% group and >100% group. Medication duration of imipenem use and the percentage of PCT decrease were compared among those groups. RESULTS： Totally 97 patients were included in the study. There were 18 cases in ≤40% group， 35 cases in >40%-70% group， 34 cases in >70%-100% group and 10 cases in >100% group. There was no statistical significance in baseline level of the body among 4 groups （P>0.05）. The medication duration of imipenem use were （10.7±2.69），（8.71±3.48），（8.50±4.21） and （9.00±4.87） d， respectively. The percentage of PCT decrease were （37.00±28.83）%，（53.43±21.66）%，（58.67±16.53）% and （47.25±24.71）%， respectively. CONCLUSIONS： When imipenem is used for anti-infection treatment， that therapy program is adjusted to maintain T>MIC between >70%-100% may achieve good antibacterial efficacy.

KEYWORDS Imipenem； T>MIC； Antibacterial efficacy； Medication duration of use； Percentage of PCR decrease

亞胺培南為碳青霉烯類抗生素，其抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌（G+）和革蘭氏陰性菌（G-）均有較強(qiáng)的殺菌作用，特別適用于多種病原體所致的需氧菌和（或）厭氧菌引起的混合感染[1]。臨床廣泛用于敏感細(xì)菌引起的下呼吸道感染、腹腔感染、泌尿道生殖道感染及皮膚軟組織感染等，是嚴(yán)重感染及敗血癥的一線治療藥物[2]。

碳青霉烯類抗生素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥，其給藥方案的制訂和優(yōu)化往往根據(jù)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)（PK/PD）綜合參數(shù)表征的T>MIC（%）值來確定。T>MIC表示體內(nèi)藥物濃度維持在最低抑菌濃度（MIC）[3]折點(diǎn)濃度之上的時(shí)間占一個(gè)給藥間隔時(shí)間的百分比[4]，是確定時(shí)間依賴性抗生素療效的主要評價(jià)指標(biāo)。不同種類抗生素抑菌活性的T>MIC范圍不同，有文獻(xiàn)推薦亞胺培南T>MIC的靶值在40%以上，重癥患者推薦大于70%[5]。由于受到血藥濃度監(jiān)測及數(shù)據(jù)計(jì)算軟件條件的限制，臨床中對亞胺培南T>MIC的評價(jià)經(jīng)常來源于治療經(jīng)驗(yàn)。因此，為了驗(yàn)證亞胺培南不同T>MIC的抗菌療效，找到最適宜的T>MIC維持范圍，本文回顧性分析了中日友好醫(yī)院亞胺培南用藥治療的規(guī)律。利用中日友好醫(yī)院藥學(xué)部實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的T>MIC計(jì)算模型，計(jì)算不同患者亞胺培南的T>MIC，對不同T>MIC下亞胺培南的治療效果進(jìn)行評價(jià)，探索依據(jù)T>MIC值制訂臨床用藥方案，為準(zhǔn)確高效地調(diào)整和確定亞胺培南的用量提供參考。

1 資料與方法

1.1 患者來源與給藥

選取2015年10月-2017年6月在中日友好醫(yī)院住院期間行亞胺培南血藥濃度監(jiān)測的患者107例，收集患者的基本信息，包括年齡、性別、體質(zhì)量、肌酐清除率、血清白蛋白水平和序貫器官衰竭（SOFA）腎功能評分等。上述患者在住院期間均使用過亞胺培南作為抗生素，其中亞胺培南的給藥方式均為靜脈滴注，滴注時(shí)間約為1 h。

1.2 亞胺培南血藥濃度的測定方法

取患者靜脈全血于我院藥學(xué)部治療藥物監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室行血藥濃度檢測。采用超高效液相色譜-電噴霧-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對患者的血漿樣品進(jìn)行分析，血漿樣品采用蛋白沉淀技術(shù)除去血漿中的雜質(zhì)后以同位素內(nèi)標(biāo)法對亞胺培南的血藥濃度進(jìn)行定量分析。

1.3 亞胺培南MIC的確定

由于藥敏及細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的滯后性，數(shù)據(jù)采集過程中無法準(zhǔn)確得知患者的亞胺培南MIC值。依據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）規(guī)定，本文選擇4 ?g/mL作為亞胺培南的MIC值。

1.4 T>MIC的計(jì)算

1.5 療效指標(biāo)

1.5.1 亞胺培南用藥療程 亞胺培南用藥療程從一定程度上反映了藥物控制感染的能力。療程越短表明患者感染情況的控制效率越高，疾病的轉(zhuǎn)歸更迅速，用藥方案更適宜。收集所有患者開始使用亞胺培南抗感染治療至用藥結(jié)束的持續(xù)時(shí)間，以此作為亞胺培南用藥療程。

1.5.2 降鈣素原（PCT）水平 患者PCT水平變化能有效反映患者體內(nèi)的感染情況，臨床中經(jīng)常參考PCT降低的程度及快慢來評價(jià)抗菌藥物的適應(yīng)性及療效[7]。收集所有患者使用亞胺培南前和使用72 h后的PCT水平檢測結(jié)果（由我院檢驗(yàn)科測得），計(jì)算PCT下降百分比。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本文采用方差分析法，運(yùn)用SPSS 19.0軟件對患者的基本信息、T>MIC分組及療效指標(biāo)等數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 納入患者情況

亞胺培南的t1/2為2～3 h[8]。107例患者連續(xù)靜脈滴注亞胺培南4～5劑后取靜脈全血，于我院藥學(xué)部治療藥物監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室行血藥濃度檢測，血藥濃度均可在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，符合T>MIC計(jì)算公式的要求。但其中2例患者治療中期出院，4例患者改用美羅培南，4例患者死亡，最終符合數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的患者共97例。

2.2 分組

患者體內(nèi)亞胺培南血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，檢測第6次靜脈滴注亞胺培南前0.5、3 h的血藥濃度，依據(jù)上述結(jié)果，計(jì)算患者的T>MIC值，按T>MIC值≤40%、>40%～70%、>70%～100%和>100%進(jìn)行分組。依據(jù) T>MIC值的分組情況見表1。

由表1可以看出，納入研究患者亞胺培南的T>MIC主要分布在>40%～100%范圍內(nèi)，另外有18.6%的患者亞胺培南的T>MIC低于40%，10.2%的患者亞胺培南的T>MIC>100%。有研究[9]建議，亞胺培南的有效T>MIC應(yīng)維持在40%以上。由此可見，參與檢測的患者中，其治療方案大部分符合亞胺培南臨床應(yīng)用原則。

2.3 患者基本信息

以患者的亞胺培南T>MIC分組后，各組患者的基本信息比較見表2。

由表2統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4組患者的年齡、性別、體質(zhì)量、血清白蛋白、肌酐清除率和SOFA腎功能評分之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有患者的基本情況均處于良好狀態(tài)，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能不全及血液透析的情況。表明納入研究患者的基礎(chǔ)代謝水平及重要臟器的基線水平基本一致。肌酐清除率能準(zhǔn)確地反映機(jī)體對藥物的代謝及排泄能力。隨著T>MIC的增加，患者的肌酐清除率呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢。這表明針對腎功能不良的患者臨床中更傾向于增加亞胺培南的T>MIC來獲得較好的抗感染效果。

2.4 療效評價(jià)與分析

臨床中使用亞胺培南，主要針對院內(nèi)感染的G-菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等。由于該部分患者病情多嚴(yán)重，并且伴有一些基礎(chǔ)病變，外傷感染概率大，病死率高。因此，對亞胺培南抗菌效果的評價(jià)主要關(guān)注于患者感染情況的迅速控制及疾病的轉(zhuǎn)歸。

2.4.1 亞胺培南用藥療程 各組患者亞胺培南用藥持續(xù)時(shí)間比較結(jié)果見表3。

由表3可以看出，各組患者間亞胺培南的用藥持續(xù)時(shí)間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.975，P=0.009），其中≤40%組患者亞胺培南的用藥持續(xù)時(shí)間最長，>70%～100%組患者亞胺培南的用藥持續(xù)時(shí)間最短。>100%組患者亞胺培南的用藥持續(xù)時(shí)間并未如預(yù)期隨著亞胺培南T>MIC的增加繼續(xù)縮短，反而相較于>40%～70%組和>70%～100%組有所延長，但3組患者間亞胺培南的用藥持續(xù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.796，P=0.73）。這表明隨著亞胺培南T>MIC的增加，患者的亞胺培南用藥持續(xù)時(shí)間呈先縮短后延長的趨勢。對于亞胺培南等時(shí)間依賴性抗菌藥物，適當(dāng)增加T>MIC，有助于增強(qiáng)藥物的抗菌效果，縮短用藥持續(xù)時(shí)長及感染持續(xù)時(shí)間，但是無限增加T>MIC并不能夠持續(xù)提高藥物抗菌效果、縮短患者疾病轉(zhuǎn)歸的時(shí)長。

2.4.2 PCT水平 各組患者PCT水平比較結(jié)果見表4。

PCT急診臨床應(yīng)用的專家共識指出[10]，患者的PCT在治療72 h后下降30%以上被認(rèn)為其治療是有效的，可使用原抗生素方案繼續(xù)治療；如果治療最初幾天內(nèi)PCT水平不降，則提示該治療方案效果不佳。由表4可以看出，各組患者的感染情況均得到了一定程度的控制，但各組患者間PCT降低百分比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=7.894，P=0.019）。其中，≤40%組患者的PCT降低百分比最小，>70%～100%組患者的PCT降低百分比最大。≤40%組和>100%組患者的PCT降低百分比均低于50%，表明該兩組患者抗感染治療效果不佳，需要及時(shí)調(diào)整用藥情況。>40%～70%組和>70%～100%組患者PCT降低百分比均高于50%，且兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.231，P=0.008）。

綜上所述，>70%～100%組患者無論是在亞胺培南用藥持續(xù)時(shí)間上，還是在抗感染治療效果方面均表現(xiàn)出較好的作用。而≤40%組患者的亞胺培南用藥持續(xù)時(shí)間較長，抗感染治療效果不佳，具有一定的耐藥風(fēng)險(xiǎn)；>100%組患者并未如預(yù)期隨著亞胺培南T>MIC的增加抗感染效果也增強(qiáng)，這可能與治療方案不適宜有關(guān)。因此，從患者的基礎(chǔ)疾病及感染情況出發(fā)，調(diào)整亞胺培南用藥方案使其T>MIC維持在>70%～100%范圍內(nèi)，能有效控制感染情況，提高患者疾病轉(zhuǎn)歸的效率。

3 討論

亞胺培南抗菌譜廣、毒性低，是危重癥患者尤其是懷疑G-菌感染患者的一線治療藥物。但是，亞胺培南抗感染治療的效果不易評估，尤其在開始治療的48 h內(nèi)針對不同敏感菌的抗菌效果差異顯著[11]。多數(shù)亞胺培南臨床治療失敗除了產(chǎn)生耐藥菌之外，用藥方案不適宜或體內(nèi)暴露量不足也是導(dǎo)致出現(xiàn)這一現(xiàn)象的主要原因。本研究結(jié)果顯示，T>MIC可作為預(yù)測亞胺培南抗菌效果的主要指標(biāo)，可尋找藥物適宜的T>MIC并依此調(diào)整用藥方案。

本文回顧性評價(jià)了我院97例接受亞胺培南抗感染治療患者不同T>MIC下與疾病轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著T>MIC的增加，亞胺培南的用藥持續(xù)時(shí)間呈先縮短后延長的趨勢，其中T>MIC在>70%～100%范圍內(nèi)亞胺培南的用藥持續(xù)時(shí)間最短。Luyt CE等[7]研究發(fā)現(xiàn)，亞胺培南等碳青霉烯類抗生素連續(xù)使用超過12 d以上可增加銅綠假單胞菌的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。因此評價(jià)碳青霉烯類抗生素的暴露時(shí)長能有效防止耐藥菌的產(chǎn)生，減少藥物蓄積對腎臟等重要臟器的損傷，并且從一定程度上減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

PCT是臨床抗感染主要監(jiān)測指標(biāo)，具有高靈敏度和特異性，在細(xì)菌感染和炎癥疾病的診斷方面具有重要意義。評估PCT的短時(shí)變化不僅能快速反映機(jī)體的感染情況及發(fā)展過程，還有助于決定抗菌藥物的引入和停止，這對重癥感染患者尤其重要[12]。已有研究對1997-2015年間發(fā)表的256篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PCT可作為鑒別非感染性燒傷患者膿毒癥的主要生物標(biāo)志物，對患者進(jìn)行PCT水平測定能及時(shí)發(fā)現(xiàn)膿毒癥的易感性，指導(dǎo)抗生素使用及抗菌治療，改善患者的預(yù)后[13]。Hohn A等[14]綜述了5例細(xì)菌感染患者的病例并討論了PCT方案在重癥感染患者中的應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCT指導(dǎo)抗生素治療是安全有效的，能有效降低患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者的治愈率。本文對不同T>MIC分組下患者的PCT水平的變化進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，>70%～100%組患者的PCT降低百分比最高，但各組患者的PCT檢測結(jié)果組內(nèi)波動(dòng)較大，這可能與患者的感染程度和機(jī)體狀態(tài)有關(guān)。已知重癥感染的患者，由于受到病原菌感染的程度不同，PCT的基礎(chǔ)水平差異較大，這也可能是導(dǎo)致數(shù)據(jù)波動(dòng)較大的原因。

綜上所述，臨床使用亞胺培南進(jìn)行抗感染治療時(shí)調(diào)整治療方案使其T>MIC在>70%～100%范圍內(nèi)能獲得較好的抗菌效果。但是，臨床研究也發(fā)現(xiàn)，受到患者基礎(chǔ)疾病或機(jī)體代償功能損傷的影響，藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程可能發(fā)生改變[15]。因此，對抗菌藥物給藥方案的調(diào)整及優(yōu)化還需要更深入地研究。

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（收稿日期：2018-02-23 修回日期：2018-06-12）

（編輯：鄒麗娟）