基于國內外指南評價某院含抗高血壓藥物的處方聯用的合理性

袁進 劉賀萍 許百虹 梁虹藝 楊晨 李健 董儷雯 曾穎

摘 要 目的：為臨床合理使用抗高血壓藥物提供參考。方法：利用處方點評系統，隨機抽取2016年1-12月廣東省人民醫院心血管內科門診處方中含抗高血壓藥物的處方進行回顧性研究，統計患者的性別、年齡、診斷結果、使用的抗高血壓藥物名稱及其藥理學分類等，將抗高血壓藥物聯用情況與國內、外高血壓防治指南中推薦的方案進行比較，評價其合理性。結果與結論：共收集含抗高血壓藥物的處方4 308份，其中聯用處方2 183份，占納入處方的50.67%。聯用處方中，以二聯為主，有1 420份，占聯用處方的65.05%；以含血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥的處方最多，占聯合用藥處方的74.94%；符合指南推薦方案的聯用處方有1 627份，占聯合用藥處方的74.53%；不合理聯用處方有420份，占聯用處方的19.24%。其中指南未推薦的聯用處方，因為缺乏詳細的患者病歷資料，其有效性和安全性有待進一步驗證。

關鍵詞 處方；抗高血壓藥物；聯合用藥；指南

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for rational use of antihypertensive drugs in clinic. METHODS： In retrospective study， antihypertensive drug prescriptions were randomly selected from cardiovascular medicine department of Guangdong Provincial Peoples Hospital during Jan.-Dec. 2016， by using prescription comment system. The patients gender， age， diagnosis， name and pharmacological classification of antihypertensive drugs were counted. Combined use of antihypertensive drugs was compared with the plan recommended by domestic and foreign hypertensive prevention and treatment guidelines. The rationality of antihypertensive drug use was evaluated. RESLUTS & CONCLUSIONS： Totally 4 308 prescriptions of antihypertensive drugs were collected， among which there were 2 183 prescriptions of drug combination， accounting for 50.67% of total. Among drug combination， there were 1 420 prescriptions of two-drug combination， accounting for 65.05% of drug combination prescriptions； the most prescriptions contained ARB， accounting for 74.94% of drug combination prescriptions； 1 627 prescriptions of drug combination were agree with plans recommended by guidelines， accounting for 74.53% of drug combination prescriptions； there were 420 prescriptions of irrational drug combination， accounting for 19.24% of drug combination prescriptions. The effectiveness and safety of the prescriptions of drug combination which were not recommended by guidelines need to be further verified due to absence of detailed medical records.

KEYWORDS Prescription； Antihypertensive drugs； Drug combination； Guidelines

近20年來，雖然我國高血壓的知曉率和治療率都有了顯著的提高，但是其控制率仍落后于發達國家[1]。高血壓是引起心血管疾病重要的危險因素，長期高血壓會使患者罹患心肌梗死、腦梗死、腦出血、蛛網膜下腔出血等病變，嚴重時會危及生命，降壓可以使心血管事件的發生率明顯降低[2]。2007年歐洲高血壓學會/歐洲心臟病學會（ESH/ESC）指南指出[3]：單一給藥治療高血壓只能達到降低血壓的目的，而兩種或兩種以上降壓藥物聯用可以達到血壓控制的目的。大量的臨床研究證明，聯合給藥較單一給藥更具有優越性，如一篇納入42項研究約11 000名患者的Meta分析顯示，無論是鈣通道阻滯藥（CCB）、腎素血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯藥還是利尿藥，單藥劑量增加一倍，降壓療效僅增加22%，副作用明顯增加；而聯用另一類降壓藥，可使降壓幅度增加一倍[4]。目前，降壓藥物聯用已被國內外各權威抗高血壓治療指南所推薦，恰當的聯用方案不僅可達到協同降壓、抵消或減少不良反應的目的，還有利于靶器官的保護，并且可以提高患者用藥的依從性。本文對廣東省人民醫院心血管內科門診高血壓患者抗高血壓藥聯用情況進行了調查，并與國內外指南所推薦的抗高血壓藥聯用方案進行比較，旨在發現抗高血壓藥聯用中可能存在的問題，為促進抗高血壓藥合理應用提供參考。

1 資料來源

利用處方點評系統隨機抽取2016年1-12月廣東省人民醫院心血管內科門診處方診斷中含“高血壓”的處方共計5 000份。2007年《處方管理辦法》規定每一張處方最多只能含有5種藥品，當患者所開藥品超過5種時，其處方就會自動生成兩份，其中一份含有降壓藥，而另一份中不含降壓藥。剔除同一患者同一時間段因上述原因不含降壓藥的處方，最終納入4 308張處方。

2 研究方法

2.1 統計分析

利用Excel表格記錄患者的性別、年齡、診斷結果、使用的抗高血壓藥名稱及其藥理學分類等，復方制劑按成分藥理學分類分別統計。

2.2 循證評價

根據2015年《高血壓合理用藥指南》《2016年中國高血壓防治指南》、2017年《國家基層高血壓防治管理指南》、《2013年ESH/ESC高血壓指南》[5]、評估和治療高血壓委員會（JNC）第8次報告（JNC8）[6]中聯合用藥推薦方案，結合患者診斷，評價收集的處方中聯合降壓方案的合理性。

2.3 統計學方法

采用描述性研究方法，應用SPSS 19.0進行統計分析，計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

4 308份處方中，男性2 247例，女性2 061例；年齡最小15歲，最大97歲，其中以老年患者（≥65歲）居多，有2 425名，占納入處方的56.29%。從性別看，<40歲、40～<65歲、≥65歲段患者間差異具有統計學意義（χ2=9.546，P=0.008），其中年齡段越小，男性構成比越高。患者的性別和年齡分布見表1。

2.2 抗高血壓藥使用分析

4 308份處方中，聯用了兩種或兩種以上抗高血壓藥物的有2 183份，占納入處方的50.67%；聯合用藥中以二聯最多，有1 420份，占聯合用藥的65.05%。從性別看，男性和女性聯合用藥比例差異無統計學意義（50.65% vs. 50.70%，χ2=0.001，P=0.970）；從年齡看，<40歲、40～<65歲、≥65歲患者聯合用藥比例間差異具有統計學意義（44.44% vs. 53.08% vs. 49.44%， χ2=8.217，P=0.016）。不同性別和年齡患者的抗高血壓藥使用情況見表2。

2.3 抗高血壓藥聯用分析

2015年《高血壓合理用藥指南》《2016年中國高血壓防治指南》、2017年《國家基層高血壓防治管理指南》建議盡量選用證據明確、可改善預后的五大類降壓藥物，分別為ACEI、血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（ARB）、β受體阻滯藥、CCB和利尿劑。在2 183份聯用處方中，含ARB的處方最多，有1 636份，占聯用處方的74.94%。聯用處方中五大類降壓藥的處方數見表3。

2.3.1 二聯用藥處方分析 在聯用處方中，依據2015年《高血壓合理用藥指南》《2013年ESH/ESC高血壓指南》、JNC8等優先推薦的二聯降壓方案包括：ACEI/ARB/CCB+利尿劑、CCB+ACEI/ARB、CCB+β受體阻滯藥，共有1 091份，占二聯處方的76.83%。ARB/ACEI+β受體阻滯藥為不常規推薦方案，β受體阻滯藥+利尿劑為一般推薦方案，CCB+α受體阻滯藥、ARB+α受體阻滯藥、β受體阻滯藥+α受體阻滯藥為二線治療方案；不推薦ACEI+ARB聯用方案。二聯用藥處方的組成及構成比見表4。

2.3.2 三聯用藥處方分析 在聯用處方中，依據2015年《高血壓合理用藥指南》《2013年ESH/ESC高血壓指南》、JNC8等推薦的三聯降壓方案包括：CCB+ACEI/ARB+利尿劑、CCB+ACEI/ARB+β受體阻滯藥和CCB+ β受體阻滯藥+利尿劑，共有435份，占三聯用藥的66.62%。ARB/ACEI+β受體阻滯藥+利尿劑為不常規推薦方案，α受體阻滯藥+CCB+利尿劑、ARB+CCB+α受體阻滯藥、CCB+β受體阻滯藥+α受體阻滯藥、ARB+α受體阻滯藥+利尿劑、ARB/ACEI+CCB+α受體阻滯藥為二線治療方案，不推薦ACEI+ARB+CCB、ACEI+ARB+β受體阻滯藥用藥方案。三聯用藥處方的組成及構成比見表5。

2.3.3 四聯用藥處方分析 在聯用處方中，依據2015年《高血壓合理用藥指南》《2013年ESH/ESC高血壓指南》、JNC8等推薦的四聯降壓方案為：ARB/ACEI+CCB+β受體阻滯藥+利尿劑，共有101份，占四聯用藥的93.52%。其余還有三種方案，均為二線治療方案。四聯用藥處方的組成及構成比見表6。

2.3.4 五聯用藥處方分析 指南一般不推薦四聯以上的聯合用藥。但本次調查中五聯用藥有2例，從藥理學看，1例聯用CCB+ACEI+ARB+β受體阻滯藥+利尿劑，判斷為不合理用藥，另1例聯用CCB+ARB+β受體阻滯藥+α受體阻滯藥+利尿劑，為合理用藥。

2.4 不合理的聯用方案分析

從聯用方案看，有17份聯用ACEI+ARB方案為不合理。但綜合患者診斷、藥物品種，人工判定不合理的聯用處方共420張，占聯用處方的19.24%。不合理聯用處方的分布見表7（表中*表示用于無合并癥高血壓治療）。

3 討論

本研究采用中國傳統的年齡劃分標準，將門診患者分為青年人（<40歲）、中年人（40～<65歲）及老年人（≥65歲）段。結果顯示，高血壓患者以老年人為主；40歲以前，男性多于女性，40歲以后女性高血壓患病率顯著上升，這與亞洲國際心血管病合作研究項目（InterASIA）對中國人群的調查結果一致，該研究顯示65歲之后女性高血壓的患病率高于男性（50.2% vs. 47.3%）[7]。抗高血壓藥物的聯用率無性別差異，但存在年齡差異，以中年人聯用率最高。這可能與現在中年人工作任務重、生活壓力大、不良的生活方式以及飲食習慣等有關。

3.1 門診抗高血壓藥物聯用現狀

本研究結果顯示，該院50.67%的心血管內科門診高血壓患者聯用了兩種或兩種以上抗高血壓藥物，高于沈毅等[8]報道的上海中山醫院43.60%的聯用比例但低于2011年129家醫院調查（簡稱“2011年普查”）的57.1%的聯用比例[9]，差異主要與納入醫院等級、調查科室、醫師水平、患者年齡、地區差異等有關。2013年中國疾病控制中心慢病防控中心研究指出，我國70%的高血壓患者需要聯用兩種或兩種以上的抗高血壓藥才能使血壓達標。中國高血壓防治指南（2015修訂版）指出，對于血壓≥160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或中危以上的患者，起始即可采取小劑量兩藥聯用治療[1]。2013年《ESH/ESC高血壓指南》指出，初始聯合用藥治療對于血壓值較高的患者有更大的可能性達到目標血壓[5]。美國JNC8也指出，如果收縮壓>160 mmHg或者舒張壓>90 mmHg，或者要達到血壓目標降低10～20 mmHg以上，可以考慮初始使用兩種以上降壓藥或復方制劑[6]。因此對于基線血壓顯著升高或高心血管風險的患者，應盡早啟動聯合用藥治療，以利于血壓更快地達標，預防心血管疾病和保護靶器官。因此，臨床需重視抗高血壓藥物的聯用。

3.2 抗高血壓藥品種使用分析

本研究結果顯示，只使用一種抗高血壓藥的處方占49.33%，用藥基本合理，但存在19例對痛風患者使用噻嗪類利尿藥的情況，噻嗪類利尿藥有使血尿酸升高的副作用，痛風也是噻嗪類利尿藥的絕對禁忌，故對于痛風患者不宜使用。在聯用方案中，ARB、ACEI、CCB、β受體阻滯藥和利尿劑的使用率分別為74.94%、10.35%、63.99%、51.72%和37.56%，而2011年普查此五類藥物聯用率分別為60.7%、13.4%、49.6%、32.3%和10.4%，除ACEI使用率有所下降外，其余四類藥物的使用率均呈上升趨勢。近年來，也有研究顯示ACEI的臨床使用有下降趨勢，而ARB卻逐年上升[10]。Meta分析顯示，ACEI在降低死亡率和預防心血管事件發生與ARB并無差別[11]，但ARB直接作用于血管緊張素Ⅱ受體，其醛固酮逃逸程度較ACEI輕[12]，療效總體優于ACEI[13]，且無ACEI的干咳、血管緊張性水腫等不良反應，目前ARB 已取代ACEI成為非基層醫院一線降壓藥物，在臨床廣泛應用[14]。

3.3 合理的抗高血壓藥聯用分析

《2016年中國高血壓防治指南》和《2013年ESH/ESC高血壓指南》推薦以鈣離子為基礎的聯用降壓方案，其中優先方案為：CCB+ACEI/ARB、CCB+利尿劑、CCB+β受體阻滯藥、CCB+ACEI/ARB+利尿劑、CCB+ACEI/ARB+β受體阻滯藥、CCB+β受體阻滯藥+利尿劑、CCB+ACEI/ARB+β受體阻滯藥+利尿劑。本研究結果顯示，符合指南常規推薦的聯用方案的處方有1 627份，占聯用處方的74.53%。其他合理聯用方案如下：（1）ACEI/ARB+β受體阻滯藥聯用方案為目前推薦用于高血壓合并冠心病或心力衰竭的標準治療方案[15]，兩者聯用不僅可以起到降壓的目的，還可以降低患者病死率和心血管事件的發生率；（2）β受體阻滯藥+利尿劑聯用方案中β受體阻滯藥可以抑制利尿劑的RASS激活作用，降低心率[16]，而利尿劑可以減輕β受體阻滯藥的水鈉潴留作用，兩藥聯用對伴有心絞痛或慢性充血性心衰的患者療效顯著，但長期應用對糖脂代謝有一定影響；（3）α受體阻滯藥可與β 受體阻滯藥、ACEI、ARB、CCB、利尿劑聯用，但一般不作為首選，常在一線降壓藥聯用后血壓仍然不達標時聯用。

3.4 不合理的抗高血壓藥物聯用分析

本次調查發現，不合理聯用方案有420份，占聯用處方的19.24%。不合理聯用情況如下：（1）ACEI/ARB+β受體阻滯藥聯用方案占不合理聯用處方的44.52%。β受體阻滯藥通過拮抗交感神經的過度激活，減慢心率、抑制過度的神經激素和腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活而發揮作用，這與ACEI/ARB的作用機制存在部分重疊。有Meta分析顯示，β受體阻滯藥與其他藥物相比增加了患者腦卒中和病死率的風險[17]，且其對糖脂代謝有不良影響，因此僅用于有心臟疾患的高血壓患者。另外本門診以老年患者居多，專家建議β受體阻滯藥不宜給老年患者使用[18]，這可能與老年患者血漿腎素低且對β受體阻滯藥敏感性弱有關。此類型聯合方案還包括ACEI/ARB+β受體阻滯藥+利尿劑。但由于處方上無合并診斷，因而判為不合理用藥。（2）ACEI/ARB+保鉀利尿劑聯用方案中由于ACEI/ARB的不良反應是使血鉀升高，兩者聯用很可能引起高鉀血癥，但對于特定的患者如合并嚴重低血鉀的高血壓患者，短期聯用也是合理的。（3）聯用固定復方制劑中一種成份。此種情況應具體分析，一般固定復方制劑中單方劑量偏小，此時增加某單方劑量，可能增強降壓效果，如氯沙坦氫氯噻嗪片50 mg/12.5 mg+ 氯沙坦片50 mg。但如果疊加品種劑量超過其最大量，則判斷為不合理用藥，如氯沙坦劑量超過了100 mg。（4）β受體阻滯藥+利尿藥。兩藥聯用對糖脂代謝有影響，可能增加糖尿病易感人群新發糖尿病的風險，對于未合并心臟疾患的患者不適宜使用。（5）ACEI+ARB。AECI與ARB均抑制RAAS系統，作用機制重疊，有增加高鉀血癥的風險，且對心血管及腎臟保護無協同作用。

3.5 不足

本研究通過分析處方中抗高血壓藥聯用情況，根據抗高血壓指南初步判斷聯用是否合理，但由于處方常存在診斷書寫不全，在無患者血壓值及其他實驗室檢查等情況下，單憑處方資料不能很好地反映患者的病情與用藥的關系，以及是否存在用藥禁忌，因而分析可能存在偏頗。

本研究揭示了該院心血管內科門診抗高血壓藥聯用情況，從調查結果可知該科門診抗高血壓藥聯用仍然存在一些指南不推薦的聯用方案，其有效性和安全性有待臨床驗證。當然，應客觀看待超指南用藥現象，處方醫師綜合考慮患者個體差異，在確保用藥安全和有效的前提下的超指南用藥也可促進指南的更新和進步。

（致謝：感謝廣州軍區廣州總醫院MICU莫澤珣技師提供了統計學分析！）

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（收稿日期：2018-01-31 修回日期：2018-06-05）

（編輯：鄒麗娟）