白藜蘆醇治療糖尿病的分子作用機制研究進展

韋曉 汪奇峰 黃慧 劉超

中圖分類號 R587.1；R966 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）18-2576-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.28

摘 要 目的：了解白藜蘆醇治療糖尿病的分子作用機制研究進展，為其后續深入研究及臨床應用提供參考。方法：以“Resveratrol”“Diabetes”“白藜蘆醇”“糖尿病”等為檢索詞，對PubMed、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫等收錄的2008-2018年發表的文獻進行組合檢索，綜述白藜蘆醇治療糖尿病的分子作用機制研究進展。結果：共查閱文獻200余篇，獲得有效文獻39篇。白藜蘆醇為多酚類化合物，化學名為3，4′ ，5-三羥基芪，主要存在于桑椹、虎杖、花生、葡萄等植物中，是一種天然的具有降糖活性的成分。在1型糖尿病模型動物中，白藜蘆醇不僅能有效降低鏈脲佐菌素對胰島B細胞的毒性作用，還能減輕自身免疫對胰島B細胞的破壞，從而能夠有效緩解胰腺炎癥反應，改善胰島B細胞功能。在2型糖尿病研究中發現，白藜蘆醇能夠通過增加葡萄糖轉運蛋白4向細胞膜轉移，抑制細胞內核因子κB信號通路改善炎癥反應，激活組蛋白去乙酰化酶1（SIRT1）和一磷酸腺苷依賴的蛋白激酶（AMPK）信號通路，從而緩解骨骼肌、肝臟和脂肪組織的胰島素抵抗；此外，白藜蘆醇還能夠緩解胰島B細胞的氧化應激和內質網應激，發揮保護胰島B細胞功能的作用。結論：白藜蘆醇是一種多機制、多通路、多靶點、多器官作用的天然降糖活性成分，其改善糖尿病的作用主要是通過激活細胞內的SIRT1和AMPK通路實現的。白藜蘆醇作為糖尿病治療藥物雖已被研究證明有效，但其分子作用機制及臨床應用都需要更多的證據尤其是臨床研究證據進一步支持。

關鍵詞 白藜蘆醇；糖尿病；胰島素抵抗；胰島B細胞；分子作用機制

糖尿病是由遺傳和環境因素共同引起的一組以糖代謝紊亂為主要表現的臨床綜合征，胰島素缺乏和胰島功能障礙為其主要臨床特征[1]。治療糖尿病的口服降糖藥種類眾多，包括雙胍類藥物、磺脲類藥物、胰島素促泌劑、胰島素增敏劑以及近年來上市的二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑等[2]，但這些常用降糖藥多為化學藥，有引發低血糖的風險，且存在消化道反應、肝腎損傷等毒副作用[3]，因此臨床上需要更多療效優良、不良反應小的糖尿病治療新藥以供選擇。近年來，采用自然療法改善代謝性疾病狀態逐漸成為研究熱點[4]，研究者對從傳統中醫藥領域尋找糖尿病治療新藥的關注度越來越高。

在眾多天然來源的降糖活性成分中，白藜蘆醇（Resveratrol）是研究熱點之一，它是一種天然多酚類化合物，化學名為3，4′ ，5-三羥基芪，主要存在于桑椹、虎杖、花生、葡萄等植物中，在紅葡萄酒中含量也較高[5-6]。白藜蘆醇具有多種藥理學活性，能保護心血管和神經系統、調節免疫、抗氧化、抗腫瘤和減輕體質量等；除此之外，近十年來還發現其可應用于糖尿病治療領域[7]。因此，本課題組以“Resveratrol”“Diabetes”“白藜蘆醇”“糖尿病”等為檢索詞，對PubMed、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫等收錄的2008-2018年發表的文獻進行組合檢索（共查閱文獻200余篇，獲得有效文獻39篇），總結白藜蘆醇治療糖尿病的分子作用機制研究進展，旨在為其后續深入研究及臨床應用提供參考。

1 白藜蘆醇治療1型糖尿病的研究

1型糖尿病為自身免疫性糖尿病，患者的胰島B細胞因被自身免疫系統攻擊而受到破壞，不能正常合成和分泌胰島素，從而導致血糖升高，主要表現為胰島素合成分泌受損和胰島功能不足[8]。1型糖尿病患者通常需要終身注射胰島素，彌補自身無法合成胰島素的缺陷，故抑制胰島B細胞凋亡與保護其正常功能為治療1型糖尿病的關鍵環節。臨床研究中尚未發現能有效逆轉1型糖尿病患者胰島B細胞凋亡的有效方法，但在基礎研究中發現，白藜蘆醇可以有效保護1型糖尿病模型動物的胰島B細胞功能[9-11]。

1型糖尿病主要表現為胰島素的絕對缺乏，這會引起肝糖原合成減少和葡萄糖利用率降低[9]。在基礎實驗中，常利用鏈脲佐菌素（STZ）特異性破壞動物的胰島B細胞或利用自發性糖尿病易感動物（如NOD小鼠），建立1型糖尿病模型。Sadi G等[10]對SD大鼠采用STZ建立1型糖尿病模型后發現，大鼠血糖明顯升高，表明造模成功。給予白藜蘆醇后，模型大鼠血糖明顯下降，提示白藜蘆醇對大鼠1型糖尿病有良好的改善作用；同時，大鼠肝臟細胞內胰島素信號通路被激活，繼而激活其下游的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/ 蛋白激酶B（PKB）通路，提升了肝臟攝取葡萄糖的能力，這種激活作用可能是白藜蘆醇抗STZ誘導的1型糖尿病的重要機制。

白藜蘆醇不僅能夠降低STZ對胰島B細胞的毒性作用，還可以減輕自身免疫對胰島B細胞的破壞。研究發現，以NOD小鼠建立1型糖尿病模型后，小鼠表現出胰腺炎癥反應，同時還表現出胰島細胞數量減少、胰島B細胞功能下降等現象；而給予白藜蘆醇后，可以抑制小鼠胰腺炎癥反應，增加其胰島細胞數量并增強胰島細胞功能，這一過程與白藜蘆醇下調炎癥相關蛋白趨化因子受體6（CCR6）的表達有關，后者可能為白藜蘆醇抑制胰腺炎癥反應的分子靶點[11]。

以上研究表明，白藜蘆醇能夠對抗STZ誘導的和自身免疫性1型糖尿病，其通過緩解胰腺炎癥反應、改善胰島B細胞功能，從而起到改善1型糖尿病的作用。但目前相關研究仍然較少，并且缺少相應臨床研究，故白藜蘆醇用于治療1型糖尿病的可行性還需要更多證據支持。

2 白藜蘆醇治療2型糖尿病的研究

2型糖尿病的發病過程較為復雜，其臨床特征為患者存在胰島素抵抗。胰島素受體缺乏、胰島素信號通路被抑制及其下游調控蛋白表達紊亂等都會導致胰島素抵抗的發生。2型糖尿病前期表現為胰島素的相對不足，導致高胰島素血癥；后期進行性發展為胰島B細胞凋亡，導致胰島素的絕對不足[5]。在2型糖尿病的研究中發現，白藜蘆醇可以通過激活胰島素信號通路、調控其下游蛋白表達，從而緩解胰島素抵抗，并發揮保護胰島B細胞功能的作用[12]。

白藜蘆醇多靶點多效應的作用很好地匹配了2型糖尿病發病的復雜性，因此具有極大的潛在臨床價值。一項臨床研究將66例2型糖尿病患者隨機分為對照組和干預組，對照組患者給予安慰劑（全惰性微纖維素），干預組患者每天給予白藜蘆醇1 g，連續給藥45 d[13]。結果顯示，白藜蘆醇治療后可以顯著減輕2型糖尿病患者的體質量并降低其胰島素抵抗指數（HOMA-IR）和糖化血紅蛋白水平。祖國醫學也有運用虎杖、桑椹等含白藜蘆醇的藥物治療糖尿病的經驗。例如，復方虎杖顆粒中的主要藥味虎杖，其具有保護肝臟細胞、調節糖脂代謝的作用[14]。又如，葛根虎杖溫膽湯和黃連溫膽湯對痰濕型2型糖尿病患者具有很好的療效，能有效改善患者空腹血糖、餐后血糖、中醫證候等指標[15]。這些研究都提示，白藜蘆醇在調節糖脂代謝、改善糖尿病癥狀方面有一定的臨床應用潛力。

2.1 白藜蘆醇對胰島素抵抗的作用

胰島素的靶器官有骨骼肌、肝臟和脂肪組織等，其通過與細胞膜上的胰島素受體結合以激活胰島素受體底物蛋白（IRS），從而發揮降低血糖的生物效應；如果胰島素無法與其受體結合或者結合后無法激活IRS，則會發生胰島素抵抗[16]。對高脂飲食誘導的2型糖尿病模型大鼠、db/db小鼠、恒河猴進行研究后發現，白藜蘆醇均能有效緩解上述模型動物的胰島素抵抗[17-19]。

2.1.1 白藜蘆醇對骨骼肌胰島素抵抗的作用 胰島素相關的葡萄糖轉運有75%都由骨骼肌承擔，骨骼肌細胞中的葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）為葡萄糖運載單元，它是一種膜蛋白，受胰島素信號通路所調節，其信號如果不能激活GLUT4，則會導致血糖水平升高[20]。研究發現，采用白藜蘆醇對高脂飲食誘導的2型糖尿病模型大鼠進行干預，可增加大鼠的糖耐量水平，降低其血清胰島素水平，有效緩解胰島素抵抗；同時，體外試驗也證明，白藜蘆醇緩解胰島素抵抗的機制是通過增加微囊蛋白3（CAV-3）的表達，從而使GLUT4從細胞質向細胞膜轉移，繼而增加肌細胞對葡萄糖的轉運能力[17]。

白藜蘆醇能增加骨骼肌細胞對葡萄糖的轉運能力是其改善胰島素抵抗的有力證據；此外，其還可以改善細胞內線粒體功能和促進脂質的β氧化。研究發現，在代謝異常模型成纖維細胞中會發生氧化應激和線粒體功能紊亂，采用白藜蘆醇進行干預后，可促進細胞線粒體內脂肪酸的β氧化過程，使胞內脂類物質更好地被代謝，避免脂類物質在細胞內堆積造成氧化應激，從而有效改善骨骼肌的胰島素抵抗[21]。除此之外，白藜蘆醇還能通過減輕炎癥因子介導的慢性炎癥以緩解胰島素抵抗。Wang N等[22]采用牛主動脈內皮細胞（BAECs）模擬肌肉組織中微血管上皮細胞，在細胞培養過程中加入白藜蘆醇進行干預后發現，白藜蘆醇能活化細胞PKB信號通路，上調內皮細胞一氧化碳合酶（eNOS）的表達，降低細胞內過氧化物含量，減輕腫瘤壞死因子α（TNF-α）誘導的細胞炎癥反應，從而緩解炎癥引起的肌肉組織的胰島素抵抗。

2.1.2 白藜蘆醇對肝臟胰島素抵抗的作用 白藜蘆醇除了能夠改善骨骼肌細胞的胰島素抵抗，還能減輕肝細胞的胰島素抵抗和肝臟的脂肪變性。C?té CD等[23]研究發現，sirt1基因沉默大鼠與高脂飲食誘導的2型糖尿病模型動物同樣表現出肝糖原合成減少和胰島素抵抗，這些現象都與肝細胞內組蛋白去乙酰化酶（SIRT1）和一磷酸腺苷依賴的蛋白激酶（AMPK）信號通路的抑制相關，提示sirt1基因在2型糖尿病的發生發展中起到重要作用。該研究發現，采用白藜蘆醇干預后，可以提高模型動物肝細胞內煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化態/還原態（NAD+/NADH）的比值，激活SIRT1和AMPK信號通路，從而緩解胰島素抵抗。

AMPK為細胞內能量代謝的關鍵調控通路，其信號減弱會導致胰島素敏感性降低，以二甲雙胍為代表的許多糖尿病治療藥物緩解胰島素抵抗的機制即為激活AMPK信號通路[24]。與雙胍類藥物類似，白藜蘆醇亦能激活AMPK信號通路。Alberdi G等[25]采用SD大鼠建立2型糖尿病模型后發現，大鼠肝臟發生脂類物質堆積，氧化呼吸反應相關酶類（如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、酰基輔酶A、脂肪酸合酶）的表達水平明顯降低。而給予白藜蘆醇干預6周后，以上酶類表達水平均明顯上升，肝細胞中脂肪堆積明顯減少，同時AMPK磷酸化水平升高，故此通路的激活可能是白藜蘆醇改善肝臟胰島素抵抗的關鍵。

白藜蘆醇還能抑制肝細胞的炎癥信號通路。Zhang H等[26]利用四氯化碳誘導小鼠肝臟纖維化以激活其肝細胞內核因子κB（NF-κB）信號通路，采用白藜蘆醇干預后發現，小鼠肝細胞中PI3K和PKB的表達水平升高，NF-κB的活化水平和白細胞介素1β（IL-1β）的生成量降低，肝臟的氧化應激損傷和炎癥反應得以改善，而這可能對白藜蘆醇緩解肝細胞的胰島素抵抗起到積極作用。

2.1.3 白藜蘆醇對脂肪組織胰島素抵抗的作用 脂肪組織的代謝紊亂在2型糖尿病的發生發展過程中扮演著十分重要的角色。正常情況下，脂肪組織是儲存能量和脂類的器官，但脂類物質的過分堆積會導致體質量超標甚至肥胖；脂類物質可通過多種途徑加重脂肪細胞的胰島素抵抗，游離脂肪酸的增加是其中最為關鍵的途徑，它會引起脂肪細胞內的內質網應激、氧化應激和炎癥反應，從而降低脂肪細胞對胰島素的敏感性[27]。Bruckbauer A等[28]通過研究證實，C57/BL小鼠經高脂飲食誘導建立2型糖尿病模型后，其脂肪組織存在胰島素抵抗，且SIRT1信號通路被抑制；而以白藜蘆醇干預后，小鼠脂肪組織內的SIRT1蛋白被激活，胰島素抵抗得以緩解。Qiang L等[29]研究發現，過氧化物酶體增生物激活受體（PPARγ）是白色脂肪向棕色脂肪轉化的關鍵調控蛋白，白藜蘆醇能夠通過去乙酰化白色脂肪中的PPARγ蛋白，抑制解偶聯蛋白的表達，使白色脂肪棕色化，達到調節脂類水平的目的。此外，通過對sirt1基因沉默小鼠研究發現，白藜蘆醇和熱量限制都能夠激活成纖維細胞生長因子21（FGF21），進而增加脂類物質的消耗、減少脂質堆積，從而減輕小鼠體質量和改善胰島素抵抗[30]。

2.2 白藜蘆醇對胰島B細胞功能的作用

白藜蘆醇通過多種機制對胰島B細胞發揮保護作用：其能夠緩解胰島素抵抗，降低胰島素基因的表達，避免胰島B細胞超負荷合成胰島素；能夠降低血糖和血脂水平，防止高糖、高脂對胰島B細胞造成的“糖毒性”“脂毒性”[31]。不僅如此，白藜蘆醇還能夠緩解胰島B細胞的氧化應激和內質網應激[32-34]。這些作用共同減輕了2型糖尿病病理過程中胰島B細胞的功能損傷。

Zhang J等[32]研究發現，白藜蘆醇能降低高脂飲食誘導的2型糖尿病模型小鼠的糖脂代謝水平、胰島細胞質量、脂質含量、氧化應激水平、胰腺脂肪含量等，且小鼠胰島B細胞數量明顯增加、胰島素分泌功能明顯改善，而上述作用與白藜蘆醇抑制胰島B細胞內的解偶聯蛋白2（UCP-2）有關。Do GM等[18]采用db/db小鼠建立2型糖尿病模型后研究發現，與正常C57/BL小鼠相比，模型小鼠的胰島B細胞內產生了胱天蛋白酶3（Caspase-3）剪切體和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）剪切體，發生了細胞凋亡。而白藜蘆醇的干預能夠通過升高胰島B細胞內凋亡相關蛋白B細胞淋巴瘤因子2（Bcl-2）與Bcl-2相關X蛋白（Bax）的比值，從而發揮抑制胰島B細胞凋亡、保護胰島B細胞功能的作用。

2.2.1 白藜蘆醇對胰島B細胞氧化應激的作用 胰島素抵抗、胰島B細胞功能損傷都與細胞內發生的氧化應激水平上升相關，故氧化應激為2型糖尿病的重要病理機制之一[33]。在體外和體內研究中均證實，白藜蘆醇作為一種植物類多酚，具有顯著的抗氧化作用：白藜蘆醇能夠激活人類單核細胞THP-1細胞和STZ誘導的糖尿病模型大鼠體內的叉頭框轉錄因子O亞族1（FOXO1）信號通路；以白藜蘆醇對THP-1細胞作用48 h后，能使SIRT1的表達增加，繼而激活FOXO1通路；對糖尿病模型大鼠給予白藜蘆醇干預后，能夠上調大鼠體內超氧化物歧化酶1（SOD1）和SOD2的表達水平，減少丙二醛的生成，還能增加谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的表達，有利于促進H2O2等過氧化物分解，促進GSH的生成[34-36]。以上作用均能夠清除細胞內的活性氧簇，降低機體氧化應激水平。

2.2.2 白藜蘆醇對胰島B細胞內質網應激的作用 內質網應激的產生會加重胰島素抵抗，誘導胰島B細胞凋亡，促進2型糖尿病的發生與發展[37]。白藜蘆醇對內質網的功能具有保護作用，它能夠激活SIRT1通路，上調活化轉錄因子4（ATF4）的表達，而ATF4表達的增加會激活真核細胞轉錄起始因子2α（eIF2α），阻礙蛋白激酶R樣內質網激酶（PERK）誘導的未折疊蛋白反應（UPR）途徑，從而緩解內質網應激[38]。白藜蘆醇緩解內質網應激的機制與激活細胞自噬相關。自噬是近年細胞內代謝調控的研究熱點，它既可作為清除細胞內“垃圾”的有力工具，又可誘發細胞Ⅱ型程序性死亡[39]。自噬激活后會緩解內質網應激，保護內質網功能，從而提高細胞膜表面GLUT4的數量，緩解胰島素抵抗。白藜蘆醇激活細胞自噬的作用可能與其激活AMPK和PI3K/PKB途徑有關。當胰島B細胞發生內質網應激時，白藜蘆醇可以通過激活細胞自噬保護細胞免于凋亡，從而改善2型糖尿病。

3 結語

大量研究證實，白藜蘆醇是一種多機制、多通路、多靶點、多器官作用的天然降糖活性成分，能夠有效緩解骨骼肌、肝臟和脂肪組織的胰島素抵抗，保護胰島B細胞功能，其作用主要是通過激活細胞內的SIRT1和AMPK通路實現的。其作為糖尿病的治療藥物雖已被研究證明有效，但仍有很多問題尚未明確。首先，白藜蘆醇治療糖尿病的臨床證據太少，與動物實驗相比，目前還缺乏嚴謹的具有說服力的臨床研究結果，因此需要更多臨床研究明確白藜蘆醇對人體的確切效果；其次，白藜蘆醇在治療糖尿病過程中的副作用尚不明確，其具體不良反應也尚屬未知；再次，許多含白藜蘆醇的中藥復方等雖然已用于臨床，但其組成成分復雜，白藜蘆醇在其中所發揮的具體作用及治療效果是否會被其他成分干擾還不得而知。綜上所述，在糖尿病治療領域，白藜蘆醇因其諸多特點已經引起了醫藥研究者的重視，相信隨著相關研究的不斷深入，其分子作用機制及臨床應用都將得到更多的證據支持。

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（收稿日期：2018-01-19 修回日期：2018-07-30）

（編輯：段思怡）