介孔二氧化硅納米粒的功能化修飾及其在藥物研究中的應用

馬博樂 陳雨晴 祝星宇 陳洋洋 曹力源 閻雪瑩

摘 要 目的：提高介孔二氧化硅納米粒作為藥物載體的性能，促進其在藥物治療中的應用。方法：以“介孔二氧化硅納米粒”“功能化修飾”“藥物”“Mesoporous silica nanoparticles”“Functionalized modification”“Drug”等為關鍵詞，組合查詢2012年1月-2018年3月在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、SpringerLink、Elsevier等數據庫中的相關文獻，主要對介孔二氧化硅納米粒的腫瘤靶向性修飾、內源性刺激響應性修飾、外源性刺激響應性修飾及其在藥物研究中的應用進行論述。結果與結論：共檢索到相關文獻292篇，其中有效文獻43篇。根據腫瘤部位的靶向受體（包括葉酸受體、線粒體受體、透明質酸受體等）和腫瘤內部微環境（包括酸性pH環境、還原性環境、多種酶環境等）以及外部環境刺激（包括溫度變化、光和磁場等），采用腫瘤靶向性材料（如葉酸、線粒體靶向肽三苯基膦、轉鐵蛋白等）、內源性刺激響應性材料（如pH敏感性接頭、二硫鍵、酶響應性材料等）、外源性刺激響應性材料（如溫敏性材料聚N-異丙基丙烯酰胺、光敏性材料偶氮苯、超順磁性四氧化三鐵等）對介孔二氧化硅納米粒進一步功能化修飾，可實現藥物的特異性遞送，避免藥物提前釋放，提升藥物的抗腫瘤效率，提高藥物的生物利用度。介孔二氧化硅納米粒要應用于臨床，還需要解決其大規模生產問題、穩定性問題以及在動物實驗中的良好效果能否在臨床重現的問題，此外對其毒性和體內分布、代謝過程也需進行深入研究。

關鍵詞 介孔二氧化硅納米粒；功能化修飾；藥物；靶向性修飾；刺激響應性修飾

介孔二氧化硅納米粒（Mesoporous silica nanoparticles，MSNs）因其獨特的介孔結構和高比表面積，在藥物傳遞系統（Drug delivery system，DDS）中顯示出優于其他納米載體（如脂質體、納米球、聚合膠束等）的特點[1]。且MSNs粒徑可控、穩定性和生物相容性強，藥物負載能力強[2]，在過去的10年中，以二氧化硅為基礎的介孔材料成為研究熱點[3]。在當前的腫瘤治療中，主要采用手術治療、放射治療、化學藥物治療等方法，但卻會產生嚴重的副作用。而納米載體可通過實體瘤的高通透性和滯留效應（EPR效應）被動靶向[4]或功能化修飾后主動靶向到腫瘤組織，使藥物在腫瘤組織中富集，而對正常組織不產生過多的破壞[5]。MSNs作為納米載體，對藥物分子的負載主要是利用氫鍵、物理吸附、靜電作用和p-p堆積來實現，而這些作用力普遍較弱[6]。介孔二氧化硅納米粒擁有內外兩個表面，通過表面功能化的方法在內外表面修飾功能性基團以改善客體分子與表面之間的作用力[7]，不但能有效地控制藥物負載量，還能改善藥物釋放速度[6]，滿足不同的運載需要[8]。近年來，研究者們積極探究基于MSNs藥物載體的功能化修飾，以改善未修飾前MSNs生物降解速度較快、半衰期短[9]、藥物與MSNs之間作用力弱[7]、對疏水性抗癌藥物的負載和釋放能力弱[10]等缺點。筆者以“介孔二氧化硅納米粒”“功能化修飾”“藥物”“Mesoporous silica nanoparticles” “Functionalized modification”“Drug ”等為關鍵詞，組合查詢2012年1 月-2018年3月在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、SpringerLink、Elsevier等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻292篇，其中有效文獻43篇。現對MSNs的腫瘤靶向性修飾、內源性刺激響應性修飾、外源性刺激響應性修飾及其在藥物研究中的應用進行論述，以期為MSNs的功能化修飾及其在藥物研究中的應用提供參考。

1 靶向性修飾

在腫瘤的傳統治療過程中，藥物會迅速分散到各組織和器官中，到達腫瘤組織的藥物量一般較少。而對包載藥物的納米粒的修飾，可防止納米粒快速消除，使靶向循環時間增長。此外，通過特異性配體或抗體對包載藥物的納米粒進行靶向性修飾，可使包載的藥物分子與腫瘤組織、細胞的特定結構或靶點識別，完成對包載藥物的特異性輸送，提高腫瘤組織中藥物的濃度。目前，常用的靶向材料有葉酸（FA）[11]、透明質酸（HA）[12] 、蛋白質（如黏蛋白-1、轉鐵蛋白等）[13-14]、多肽[如細胞膜穿透肽四羧基苯基卟啉（TCPP）和線粒體靶向肽三苯基膦（TPP）等][15-16]、多糖[17]等。Qu Q等[18]制備了平均粒徑為68 nm的線粒體靶向MSNs。其通過在MSNs上的表面修飾TPP來實現靶向腫瘤細胞內線粒體的性質，并裝載疏水性抗癌劑α-生育酚琥珀酸酯（α-TOS）。其后在人宮頸癌HeLa細胞、人肝癌HepG2細胞及人胚腎HEK293正常細胞中評估了MSNs-TPP-TOS的細胞內攝取和線粒體靶向性。結果發現，MSNs-TPP-TOS表現出良好的細胞內攝取性能，與α-TOS比較，通過MSNs靶向遞送α-TOS具有更高的抗癌率。Lv Y等[19]將甘草次酸（GA）通過酰胺鍵共價修飾到MSNs的表面，制備了GA調控的靶向藥物輸送載體MSNs-GA并負載姜黃素（CUR）用于肝腫瘤靶向。 結果，MSNs-GA顯示出了對CUR的高負載能力，載藥量為（8.78±1.24）%。MSNs-GA-CUR的體外細胞試驗的結果表明，與CUR比較，MSNs-GA-CUR通過特異性GA受體介導的內吞作用機制顯著增強了對藥物的細胞攝取和對肝癌細胞的細胞毒性作用，表明該體系對肝腫瘤具有選擇性靶向作用。

2 內源性刺激響應性修飾

MSNs可運輸和保護藥物分子，為了防止包載于MSNs中的藥物過早釋放，可使用刺激響應性材料將孔封閉。當其暴露于腫瘤內部環境[如pH、酶、谷胱甘肽（GSH）等]刺激中時，MSNs的孔打開并將負載的藥物釋放。內源性刺激響應性MSNs能選擇性地到達目標組織并以特定和受控的方式釋放藥物[20]，從而避免藥物提前釋放，有希望成為腫瘤常規化療的替代方案。

2.1 pH響應性修飾

作為理想的刺激響應性納米系統，應能選擇性識別腫瘤微環境并響應刺激以達到精確釋放藥物。腫瘤細胞外的組織中pH呈弱酸性，低于正常組織。當被腫瘤細胞內化時，納米粒被包埋在溶酶體中，最終到達pH值4～5范圍內的環境中[21]。腫瘤微環境中的異常pH與MSNs的優點相結合，可為設計對pH信號敏感的納米載體提供機會。使藥物在腫瘤酸性環境中選擇性釋放的主要方法包括采用聚電解質、pH敏感性接頭和酸可分解的無機材料對納米粒進行修飾[22]。Zhang Q等[23]將聚乙二醇修飾在MSNs外表面后，將亞氨基二乙酸連接在中孔表面，再通過配位鍵順序螯合二價鐵和多柔比星（DOX），修飾后的MSNs在pH 5.0時的釋放速度比在pH 7.4中快，顯示出pH響應性釋放性質。Zhang Q等[23]在健康大鼠中的藥動學研究中發現，與DOX溶液比較，MSNs-DOX具有較長的循環時間和較低的血漿清除率，這些結果表明具有pH響應釋放能力的MSNs可避免藥物在循環中的過早釋放并且在腫瘤細胞內實現按需釋放，其作為抗癌藥物遞送系統前景廣闊。Xiao X等[24]采用聚丙烯酸（PAA）作為pH響應性生物材料在MSNs表面上進行修飾，改善毒性較高的三氧化二砷（ATO）的藥動學參數，以實現藥物在酸性微環境中的釋放，避免在循環中突釋，降低毒副作用，提高抗腫瘤作用。在Xiao X等[24]進行的藥動學研究中，與游離ATO組比較，MSNs- PAA-ATO組的半衰期延長了1.3倍，曲線下面積增加了2.6倍，體外（SMMC-7721細胞系）和體內（H22異種移植瘤）抗腫瘤效力也顯著增強，表明MSNs-PAA改善了ATO的毒副作用，增加了抗腫瘤效力。以上結果表明，pH響應性材料修飾的MSNs通過響應腫瘤部位酸性pH環境釋放藥物，可改善毒性抗癌藥物藥動學特性，有希望成為高效、低毒副作用的納米載體。

2.2 氧化還原響應性修飾

開發用于遞送藥物的氧化還原反應性載體是非常有效的治療腫瘤的策略。氧化還原反應性DDS的基本原理是基于腫瘤組織和正常組織之間氧化還原劑GSH濃度的顯著差異[22]。內源性氧化還原劑GSH在細胞內液中濃度較高（比細胞外液高100～1 000倍），特別是在一些癌細胞中（與正常細胞比較至少高4倍）[25]。作為氧化還原敏感性基團，二硫鍵在GSH的存在下易裂解，使其成為設計氧化還原反應性DDS的最佳受體位點[22]。Chen X等[14]將天然存在的蛋白質轉鐵蛋白（Tf）通過氧化還原可裂解的二硫鍵修飾到MSNs的表面上，同時作為封端劑和靶向配體。研究發現，模型抗癌藥DOX可在沒有GSH的情況下有效地包封在MSNs中，當系統暴露于GSH中時，觀察到DOX的暴發性釋放，表明Tf具有良好的封蓋效率，二硫鍵具有良好的氧化還原響應特性，從而實現了DOX在特定位點的按需釋放，并為設計基于氧化還原反應性的MSNs載體提供了思路。Xiao D等[26]使用靶向腫瘤的治療性肽[（RGDWWW）2KC]修飾MSNs并用作封端劑，結果，納米粒被癌細胞吸收后，癌細胞中高濃度的GSH使二硫鍵裂解，MSNs表面的治療性肽被釋放，最終擴散到細胞質中發揮治療作用。

2.3 酶響應性修飾

基于酶刺激響應性的DDS因其溫和的反應條件和對正常組織的低副作用越來越受到關注[27]。而腫瘤中過表達的酶[28]，也可被用作釋放觸發因子。Hu C等[29]通過賴氨酸-多巴胺的自聚合構建了聚（賴氨酸-多巴胺）（PLDA）修飾的MSNs，并負載模型藥物DOX，形成DOX-PLDA-MSNs。由于賴氨酸和多巴胺之間存在肽鍵，當 DOX- PLDA-MSNs進入癌細胞后，可在癌細胞中酶的影響下降解肽鍵而有效釋放藥物，顯示出明顯的抗癌活性。筆者認為，這種簡單的策略可以為構建酶響應性藥物遞送系統提供一個新的平臺。Kumar B等[30]開發了一種基于MSNs的酶響應性材料，用于結腸癌藥物的運輸。其使用瓜爾膠（GG）對MSNs進行修飾并用作封端劑，之后負載模型藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）。通過模擬結腸微環境發現，結腸酶可促進GG的生物降解，特異性地引發了5-FU的釋放。GG-MSNs系統也被證明在胃腸道不同模擬條件下，在不存在酶時可接近“零釋放”[30]，從而避免藥物的過早釋放并在結腸癌細胞內定點釋放。

2.4 多重刺激響應性修飾

由于腫瘤形成是一個復雜而多因素的過程，因此多重刺激響應性藥物傳送系統增加了提高抗癌效果的可能性。有兩種類型的刺激響應性組合（例如pH和GSH）修飾的智能MSNs系統已被廣泛研究。Yang D等[31]開發了巰基和氨基修飾的多階段反應性SH/NH2-MSNs藥物傳送系統，同時HA衍生物被連接到SH/NH2-MSNs上用于靶向遞送二硫鍵并控制藥物釋放。該系統具有酶和氧化還原響應性，可以依次響應HA酶和GSH的細胞內刺激，防止藥物在到達腫瘤組織前泄漏。Han N等[32]通過二硫鍵將疏水鏈修飾在MSNs上，隨后加入d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，通過疏水性自組裝，形成脂質層，作為封端劑。選擇DOX作為模型藥物進行包載，結果表明，這種混合型脂質封端的MSNs藥物遞送系統可以實現氧化還原和pH響應性釋放，從而避免藥物在到達特定位點之前過早釋放并在癌細胞內釋放DOX。近年來，為了在復雜的血液循環和病理環境中更準確地釋放藥物，已經開發了三重甚至多個刺激響應性納米系統[33-35]。

3 外源性刺激響應性修飾

MSNs在遞送藥物分子時，也可響應外源性刺激，包括溫度變化、光和磁場。當修飾后的MSNs暴露于這些外源性環境中時，MSNs能準確釋放藥物到達腫瘤組織。這些物理性外源刺激在腫瘤治療的替代方案中越來越受到關注。

3.1 溫度刺激響應性修飾

溫度響應性藥物傳遞系統在腫瘤治療中已被廣泛研究，藥物釋放依賴于溫度的變化。溫度響應性MSNs通常由MSNs和表面修飾的熱敏材料組成[22]，MSNs作為藥物載體，熱敏材料響應溫度變化，并控制MSNs孔內藥物的釋放。Gui R等[36]以MSNs為載藥核心，以聚N-異丙基丙烯酰胺-殼聚糖組成的溫敏材料修飾，制備后該載體表現出顯著的溫度響應性。結果表明，在42 ℃（聚合物臨界轉變溫度）環境下，模型藥物DOX體外釋放速度加快，并保持高抗癌活性，從而使得溫度響應性MSNs在靶組織中具有快速釋放藥物和高抗癌能力。Wu X等[37]以MSNs為載藥核心，表面以共聚物-脂質層作為溫度響應性材料修飾，以DOX作為模型藥物，結果證實，在42 ℃（共聚物臨界轉變溫度）下DOX的釋放率在22 h后達到54%，顯著高于室溫下的釋放率（25 ℃時為15%）。以上結果表明，該MSNs藥物載體具有溫度響應釋放能力，這種溫度響應性釋放能力對藥物在腫瘤區域的釋放具有潛在的應用前景。

3.2 光刺激響應性修飾

近年來已開發了多種光響應性MSNs系統，可實現在特定波長（紫外線、可見光或近紅外區域）下控制藥物釋放。Tarn D等[38]在MSNs上修飾了兩種不同結構的光敏性材料偶氮苯，并連接α-環糊精作為納米“開關”，在紫外線照射后，偶氮苯發生光異構化并引發脫螺旋過程，其導致環糊精脫離將MSNs的孔暴露控制藥物釋放。結果表明，該系統具有光響應特性，從而說明在光照刺激下，可通過光響應性MSNs系統中的納米“開關”控制藥物在腫瘤部位的精準釋放。

3.3 磁刺激響應性修飾

磁響應性MSNs依賴于外部磁場的影響，外部磁場在組織中具有高滲透性，不僅可將磁響應性MSNs精確地驅動到所需的位置，還能通過響應磁場刺激，達到控制藥物釋放的目的。Guisasola E等[39]將磁性氧化鐵修飾在MSNs基質中，并在表面涂覆聚合物。在交變磁場作用下，磁性納米粒響應刺激，引起聚合物轉變并因此釋放MSNs內的模型藥物DOX。結果表明，在治療48 h后，腫瘤生長抑制作用明顯增強（P<0.001），說明這種磁響應性MSNs納米載體在腫瘤治療中的巨大潛力。Zhan J等[40]采用超順磁性四氧化三鐵修飾MSNs，表面連接嵌段聚合物聚乙二醇-b-聚（天冬氨酸）并加載模型光敏劑玫瑰紅（RB）以增強光動力療法治療腫瘤的有效率。結果發現，在相同的RB濃度下，磁性納米粒組比游離RB組誘導的細胞凋亡率高10倍，說明該磁響應性MSNs納米載體可作為光敏劑促進劑，可提高光動力療法治療腫瘤的有效率。以上結果表明，磁場作為一種無創刺激，可為開發用于治療腫瘤的磁響應性MSNs藥物遞送系統提供機會。

4 結語

本文概述了近年來開發的功能化修飾的MSNs用于藥物研究的最新進展，MSNs易于修飾的表面結構為構建具有多功能的新一代納米載體提供了優勢，即以高效、受控、響應的方式輸送藥物到達腫瘤部位，提升藥物的抗腫瘤效率，提高藥物的生物利用度，避免了藥物提前釋放而造成的毒副作用。

近年來，基于MSNs的研究已不僅僅局限于藥物治療，在其他方面同樣顯示出了良好的作用，已開發了其在核磁共振成像[41]、超聲造影劑[42]、疾病診斷[43]等多方面的應用。盡管在多個領域中對MSNs的研究已經取得了巨大的進步，但要應用于臨床，還需要解決MSNs的大規模生產問題、穩定性問題以及在動物實驗中的良好效果能否在臨床中重現的問題，對其毒性和體內分布、代謝過程也需進行深入研究。

基于功能化修飾的MSNs藥物傳遞系統前景廣闊，但解決臨床應用過程中的實際問題，真正將MSNs應用于臨床還需要藥學工作者們對其進行生產放大研究，進行細胞毒性、DNA損傷、致畸性、體內代謝過程的補充評估，以確保該納米粒的質量可控性和安全性、有效性。

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（收稿日期：2018-03-26 修回日期：2018-05-18）

（編輯：余慶華）