普蘆卡必利治療慢性便秘的臨床觀察

郭伶俐 李紅巖 卞紅磊 張燕 于溯洋 李萌

中圖分類號 R574.4；R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）12-1693-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.25

摘 要 目的：觀察普蘆卡必利治療慢性便秘（CC）的療效及安全性。方法：選取2016年6月-2017年1月于我院肛腸科就診的CC患者100例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各50例。對照組患者口服枸櫞酸莫沙必利片5 mg+乳果糖口服溶液10 mL，每日3次；觀察組患者口服琥珀酸普蘆卡必利片2 mg，每日1次。兩組患者均連續治療4周。觀察兩組患者的臨床療效以及治療前后血清炎癥因子[白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）]水平、結腸傳輸時間（全結腸傳輸時間、左半結腸傳輸時間、右半結腸傳輸時間、直腸乙狀結腸傳輸時間），并記錄排便障礙和不良反應的發生情況。結果：兩組均未見治愈患者；觀察組患者的總有效率為94.00%，顯著高于對照組的78.00%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組患者的血清炎癥因子水平、結腸傳輸時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，對照組患者IL-6、IFN-γ水平和觀察組患者IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均顯著下降，且觀察組IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均顯著低于對照組；兩組患者結腸傳輸時間均顯著縮短，且觀察組顯著短于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，觀察組患者排便費力、排空不全、梗阻感、肛門墜脹感的發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組患者治療后便不盡感的發生率及不良反應的發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：與莫沙必利聯合乳果糖的傳統治療方案比較，普蘆卡必利可有效降低CC患者血清炎癥因子水平，縮短結腸傳輸時間，減少排便費力、排空不全等排便障礙癥狀的發生，且安全性與之相當。

關鍵詞 普蘆卡必利；莫沙必利；乳果糖；慢性便秘；炎癥因子；結腸傳輸時間；排便障礙；不良反應

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe therapeutic efficacy and safety of prucalopride in the treatment of chronic constipation （CC）. METHODS： Totally of 100 CC patients were selected from anorectal department of our hospital during Jun. 2016-Jan. 2017， and then divided into control group and observation group according to random number table， with 50 cases in each group. Control group was given Mosapride citrate tablets 5 mg +Lactulose oral solution 10 mL orally， 3 times a day. Observation group was given Prucalopride succinate tablets 2 mg orally， once a day. Both groups were treated for consecutive 4 weeks. Clinical efficacies of 2 groups were observed， and the levels of serum inflammatory factors （IL-6， TNF-α， IFN-γ） and colonic transit time （total colonic transit time， left colonic transit time， right colonic transit time， rectosigmoid colonic transit time） were observed before and after treatment. The occurrence of defecation disorders and ADR were recorded. RESULTS： None of patient in 2 groups was cured. Total response rate of observation group was 94.00%， which was significantly higher than 78.00% of control group， with statistical significance （P<0.05）. Before treatment， there was no statistical significance in the levels of serum inflammatory factors or colonic transit time （P>0.05）. After treatment， the levels of IL-6 and IFN-γ in control group， the levels of IL-6， TNF-α and IFN-γ in observation group were decreased significantly， and the levels of IL-6， TNF-α and IFN-γ in observation group were significantly lower than those of control group； the colonic transit time in 2 groups was shortened significantly， and observation group was significantly shorter than control group， with statistical significance （P<0.05）. After treatment， the incidence of defecation， incomplete emptying， sense of obstruction and sense of rectal tenesmus in observation group were significantly lower than control group， with statistical significance （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of sense of rectal tenesmus after treatment or ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Compared with traditional plan of mosapride combined with lactulose， prucalopride can more effectively reduce the levels of serum inflammatory factors， shorten colonic transit time， reduce the occurrence of defecation disorders as defecation and incomplete emptying， with equivalent safety.

KEYWORDS Prucalopride； Mosapride； Lactulose； Chronic constipation； Inflammatory factors； Colonic transit time； Defecation disorder； ADR

慢性便秘（Chronic constipation，CC）者主要表現為排便困難、排便次數減少并伴有便后不盡感等癥狀，且由于長期面臨腹脹、腹痛以及直腸、肛門墜脹感等不適，其生活質量受到嚴重影響[1]。目前，臨床治療CC多采用腸促動力藥和緩瀉藥，其中應用最廣泛的品種包括莫沙必利、乳果糖等，但上述藥品對CC癥狀的緩解效果欠佳，且長期應用不良反應較多[2]。普蘆卡必利（Prucalopride）為新一代高選擇性、高親和力的5-羥色胺4（5-hydroxytryptamine 4，5-HT4）受體激動藥，能刺激腸道平滑肌收縮和蠕動，推動結腸運動，以實現加速排便的目的[3]。近年來有研究報道，普蘆卡必利對CC有良好的緩解作用[4]。為此，本研究采取隨機對照試驗的方法，探討普蘆卡必利對CC患者炎癥因子水平與結腸傳輸時間（Colonic transit time，CTT）的影響，并評價其療效及安全性，以期為進一步明確其效用及內在機制提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合《中國慢性便秘診治指南（2013，武漢）》中CC的診斷標準[4]，且有如下癥狀超過（含）2種以上：排便費力、排便不盡、直腸梗阻感或肛門阻塞感、需輔助排便、每周排便次數<3次；（2）無腸易激綜合征（Irritable bowel syndrome，IBS）；（3）若不借助導瀉藥則很少排出稀便；（4）便秘持續時間≥6個月。

排除標準：（1）合并其他消化道疾病者；（2）有腹部手術史者；（3）合并高血壓、糖尿病等可能影響胃腸道動力的疾病及嚴重器質性病變者；（4）需使用影響胃腸道動力或胃酸分泌、中和胃酸的藥物治療者；（5）妊娠期或哺乳期婦女；（6）過敏體質者。

1.2 研究對象

選取2016年6月-2017年1月于我院肛腸科就診的CC患者100例作為研究對象。其中，男性44例、女性56例，年齡25～70歲、平均年齡（46.65±5.21）歲，病程6～18年、平均病程（13.63±2.36）年。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，各50例。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者均同意參加本研究并簽署了知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者口服枸櫞酸莫沙必利片（魯南貝特制藥有限公司，批準文號：國藥準字H19990317，規格：5 mg）5 mg+乳果糖口服溶液（北京韓美藥品有限公司，批準文號：國藥準字H20065730，規格：100 mL ∶ 66.7 g）10 mL，每日3次；觀察組患者口服琥珀酸普蘆卡必利片[加拿大Janssen Inc.，注冊證號：H20140058，規格：2 mg（以普蘆卡必利計）]2 mg，每日1次。兩組患者均連續治療4周。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 療效判定標準[5]——治愈：治療后排便通暢，糞便性質恢復正常，腹脹等臨床癥狀好轉，每2日排便次數超過1次；顯效：治療后糞便干結癥狀明顯緩解，其他臨床癥狀明顯好轉，每2日排便次數超過1次；有效：治療后糞便干結癥狀略有緩解，糞便稍干，每3日排便次數超過1次；無效：便秘癥狀無明顯改善。總有效率（%）=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.4.2 血清炎癥因子水平 觀察兩組患者治療前后白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干擾素γ（Interferon-γ，IFN-γ）水平。采集患者空腹靜脈血4 mL，離心后分離血清，采用酶聯免疫吸附測定法（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）以7650型全自動生化分析儀（日本Hitachi公司）檢測，IL-6、TNF-α、IFN-γ檢測試劑盒均由深圳晶美生物工程有限公司提供。

1.4.3 CTT 所有患者每隔12 h吞鋇條1次（每次12根，共吞6次；0 h時吞服粗短型鋇條，12 h時吞服圓形鋇條，24、36、48、60 h時吞服細長型鋇條），采用腹部X線平片觀察患者體內殘留的鋇條數目，考察其治療前后的全結腸傳輸時間（Total colonic transit time，TCTT）、左半結腸傳輸時間（Left colonic transit time，LCTT）、右半結腸傳輸時間（Right colonic transit time，RCTT）、直腸乙狀結腸傳輸時間（Rectosigmoid colonic transit time，RSTT）[4]。

1.4.4 排便障礙發生情況 觀察兩組患者治療后排便費力、排空不全、便不盡感、梗阻感及肛門墜脹感的發生情況。

1.4.5 不良反應 用藥期間密切觀察兩組患者惡心、腹瀉以及腹痛等不良反應的發生情況[6]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數資料和等級資料均以例數或率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

兩組均未見治愈患者。觀察組患者的總有效率為94.00%，顯著高于對照組的78.00%，差異有統計學意義（P<0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者IL-6、TNF-α、IFN-γ水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，對照組患者IL-6、IFN-γ水平和觀察組患者IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均顯著下降，且觀察組IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；對照組患者治療前后TNF-α水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），詳見表3。

2.3 兩組患者治療前后CTT比較

治療前，兩組患者TCTT、LCTT、RCTT、RSTT比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者上述CTT均顯著縮短，且觀察組顯著短于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），詳見表4。

2.4 兩組患者治療后排便障礙發生情況比較

治療后，觀察組患者排便費力、排空不全、梗阻感、肛門墜脹感的發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；但兩組患者便不盡感的發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），詳見表5。

2.5 不良反應

觀察組患者發生腹痛2例、頭痛1例，不良反應發生率為6.00%；對照組患者發生惡心2例、頭痛2例，不良反應發生率為8.00%。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

CC病程長，且患者病情大多遷延不愈，嚴重影響其生活質量[1]。在改善患者生活、飲食、行為習慣的前提下，口服腸促動力藥和緩瀉藥是臨床治療CC的傳統方法[2，6-7]。莫沙必利為一種非選擇性5-HT受體激動藥，主要刺激腸肌間神經元，促進平滑肌蠕動；同時作用于胃腸器官壁內神經叢，促進乙酰膽堿釋放和腸蠕動，從而發揮治療便秘的作用[8]。乳果糖是一種合成雙糖，含有等量的果糖和半乳糖，機體無法將其水解為單糖，因此可完整到達結腸部位；乳果糖經口服后，僅0.125%被人體吸收，其余大部分則在結腸內被細菌分解為低分子有機酸，使得腸道pH降低，從而增高腸內滲透壓，促使糞便濕化易于排出[9-10]。乳果糖作為一種滲透性緩瀉藥，被美國FDA批準用于治療便秘[11]。莫沙必利聯合乳果糖是臨床治療CC的常見方案，且在臨床研究中被證實具有一定的療效[5]。但上述方案長期使用，除加重患者的醫療費用負擔外，還有可能增加其心血管不良事件的發生風險[2]。普蘆卡必利與莫沙必利均為5-HT受體激動藥，分別屬于苯并呋喃酰胺類和苯甲酰胺類。臨床研究證實，普蘆卡必利對5-HT4受體的激動作用具有高選擇性和特異性，能同時增強胃、小腸、結腸的蠕動力，且起效較快；而莫沙必利主要是促進食管括約肌、結腸近端的排空，兩者的作用機制并不完全相同[3，12]。

有研究指出，CC患者由于腸道排泄不暢，導致腸道內毒素無法及時被排出，增加了腸道感染的概率；同時，由于排便次數減少、大便干結，刺激了腸黏膜炎癥反應的發生；再加之患者用力排便，干結大便排出或人工刺激排便均可造成直腸及肛周組織損傷，引發局部破潰、發炎[12-13]。因此，CC患者炎癥因子水平可出現不同程度的增高。有研究顯示，胃腸道腫瘤患者外周血IL-6、IFN-γ和TNF-α等炎癥因子呈高表達[14]，故本研究考察了不同治療方案對CC患者血清炎癥因子水平的影響。結果顯示，治療后，對照組患者IL-6、IFN-γ水平和觀察組患者IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均顯著下降，且觀察組IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均顯著低于對照組，差異均有統計學意義，與文獻[15-16]的結果基本一致。這提示與傳統CC治療藥物比較，服用普蘆卡必利更有利于改善患者血清炎癥因子水平，可有助于阻止或延緩其炎癥反應的發生。

本研究分別考察了普蘆卡必利與莫沙必利+乳果糖治療CC的臨床療效及其對患者CTT和排便障礙的影響。結果顯示，觀察組患者的總有效率顯著高于對照組，且該組患者TCTT、LCTT、RCTT、RSTT均顯著短于對照組，差異均有統計學意義。這提示與傳統CC治療藥物比較，普蘆卡必利具有更好的治療效果，可顯著縮短患者的CTT，這可能與該藥能興奮腸肌間神經元5-HT4受體、改善腸道動力紊亂等作用有關[17]。此外，本研究還發現，觀察組患者排便費力、排空不全、梗阻感和肛門墜脹感的發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義。這提示普蘆卡必利能顯著改善患者排便障礙的癥狀，而這可能與該藥可調節腦腸軸異常、緩解胃腸道動力障礙、提高內臟敏感性等作用有關[18]。鄒多武等[3]報道指出，普蘆卡必利能有助于降低CC患者的CTT；丁曙晴等[19]研究發現，普蘆卡必利能增加難治性便秘患者每周的自主排便次數，改善糞便形態，減輕排便費力程度。上述研究與本研究結果基本一致。此外，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義。這提示兩種方案的安全性相當。

綜上所述，與莫沙必利聯合乳果糖的傳統治療方案比較，普蘆卡必利可有效降低CC患者血清炎癥因子水平，縮短CTT，減少排便費力、排空不全等排便障礙癥狀的發生，且安全性與之相當。但由于本研究樣本量較小，且考察指標較少、觀察時間較短，故本結論尚有待于大樣本、多指標的長期研究予以驗證。

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（收稿日期：2017-07-28 修回日期：2018-05-04）

（編輯：張元媛）