宮頸癌術后患者淋巴結轉移與預后影響因素探討

楊琪 劉艷梅 王賽賽 應申鵬

宮頸癌是女性第2大最常見惡性腫瘤，根據2012年全球腫瘤統計數據顯示，每年有527 600例宮頸癌新發病例，僅2012年因此病死亡者達到265 700例[1]。子宮切除術加盆腔淋巴結清掃術是早期宮頸癌的標準治療方法，而術后同步放化療是伴有不良預后因素宮頸癌患者的標準治療方法[2]。目前宮頸癌以國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期為主，但作為重要預后因素之一的淋巴結陽性率[3]也納入了術后TNM分期標準中。合理的臨床淋巴引流靶區（clinical target volume-node，CTVnd）勾畫對患者具有重要意義和深遠影響，同時準確的臨床分期對制訂合理的治療策略具有指導意義。本研究對本院近年來收治的已行根治手術的宮頸癌患者的臨床和術后病理特點進行分析，初步探討淋巴結轉移對宮頸癌術后患者放療靶區的影響和術前FIGO分期與術后TNM分期的差異。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2006年2月至2015年6月本院收治的宮頸癌術后患者105例，年齡29～76歲，中位年齡56歲。所有患者初始治療均為廣泛子宮全切術+盆腔淋巴結清掃術，加或不加卵巢切除術，部分行腹主動脈旁淋巴結切除或活檢術。年齡＜35歲7例，≥35歲98例。病理類型：鱗癌96例，腺癌5例，腺鱗癌4例。脈管瘤栓陽性42例，陰性63例；腫瘤大小：＜4cm 61例，≥4cm 44例；淋巴結轉移39例，未轉移66例；浸潤肌層≥1/2 63例，＜1/2 42例；神經侵犯26例，未侵犯79例。

1.2 體外放療 71例（72.45%）患者接受同步放化療。對于危及器官的限量要求是直腸V45≤45%，膀胱V45≤45%，小腸＜45Gy，采用西門子直線加速器（德國西門子公司）15MV-X線照射。

1.3 治療結束后隨診及評價 治療結束后前2年每3個月隨訪1次，第3年每6個月隨訪1次，第4年每年隨訪1次。腫瘤復發分為局部復發及遠處轉移，局部復發定義為宮頸殘端及盆腔內復發，遠處轉移定義為所有盆腔外復發。生存率統計自確診開始至死亡或末次隨診日期，不良反應參照RTOG/ERTOG放射性損傷分級標準[4-5]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0統計軟件。計數資料組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；影響淋巴結轉移的多因素分析采用二元logistic回歸分析；髂總區淋巴結轉移的相關因素分析采用Spearman秩相關；采用Kaplan-Meier法計算生存率。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后陽性淋巴結分布情況 術后患者淋巴結清掃數目為14～41枚，中位數為26枚。39例患者伴淋巴結轉移，以閉孔區淋巴結轉移率最高，為27.62%（29/105）；其他依次為髂內、外區 18.10%（19/105）；髂總區14.29%（15/105）；盆腔區 4.76%（5/105）；腹股溝區3.81%（4/105）；宮旁區 2.86%（3/105）；腹主動脈旁區1.90%（2/105）。

2.2 影響淋巴結轉移的單因素分析 單因素分析顯示，脈管瘤栓是否陽性、不同腫瘤大小、不同浸潤肌層、是否神經侵犯、不同FIGO分期間患者淋巴結轉移發生率比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 影響淋巴結轉移的單因素分析[例（%）]

2.3 影響淋巴結轉移的多因素分析 將單因素分析有統計學意義的因素納入二元logistic回歸分析，結果顯示脈管瘤栓陽性、浸潤肌層≥1/2和神經侵犯是影響淋巴結轉移的危險因素（均P＜0.05），而FIGO分期和腫瘤大小與淋巴結轉移均無關（均P＞0.05），見表2。

2.4 髂總區淋巴結轉移的相關因素分析 Spearman秩相關分析顯示，髂內、外區淋巴結轉移，閉孔區淋巴結轉移和浸潤肌層≥1/2與髂總區淋巴結轉移均呈正相關（r=0.400、0.317 和 0.481，均P＜0.05），而腹股溝區淋巴結轉移、腫瘤大小≥4cm和年齡與髂總區淋巴結轉移均無相關性（r=0.194、0.223和 0.014，均 P ＞0.05）。

2.5 術前FIGO分期與術后TNM分期的關系 術前病

表2 影響淋巴結轉移的多因素分析

理分期根據2009年FIGO標準，Ⅰ期66例，Ⅱ期39例；術后病理分期根據國際抗癌聯盟（UICC）第7版TNM分期標準，Ⅰ期44例，Ⅱ期21例，Ⅲ期36例，Ⅳ期4例；術前FIGO分期與術后TNM分期比較差異有統計學意義（Z=-5.043，P＜0.01）。

2.6 生存率分析 所有患者中位隨訪時間為39個月。16例患者出現復發或轉移；11例患者死亡，其中1例死于腸粘連，10例死于宮頸癌復發或轉移；5年生存率為86.48%，見圖1。10例死于宮頸癌復發或轉移患者中，FIGO分期與TNM分期符合的2例，剩余8例患者TNM分期均較FIGO分期晚，其中Ⅲ期6例，Ⅳ期2例。

圖1 105例宮頸癌患者生存曲線

2.7 不良反應發生情況 出現RTOG1、2級放射性腸炎的比例分別為22.86%、18.10%，僅2例（1.90%）出現3級以上放射性腸炎。3級骨髓抑制發生率為18.10%，僅1例（0.95%）發生4級骨髓抑制。105例宮頸癌患者術后放療急性不良反應見表3。

表3 105例宮頸癌患者術后放療急性不良反應發生情況[例（%）]

3 討論

早期宮頸癌經手術治療+術后輔助放化療治療后預后良好，術后輔助放化療旨在盡可能降低腫瘤復發風險，提高患者生存率。本研究顯示宮頸癌患者5年生存率為86.48%。宮頸癌預后不良因素主要包括切緣陽性、浸潤深肌層、腫瘤大小≥4cm、脈管瘤栓、淋巴結轉移等[6-10]。已有隨機對照研究顯示伴有不良預后因素的早中期宮頸癌術后輔助同步放化療能降低局部復發、遠處轉移率及死亡風險[11-12]。2014年美國國家綜合癌癥網指南已將同步放化療作為具有高危因素的宮頸癌患者的術后標準治療。但是隨著同步放化療的應用，有研究表明，以順鉑為基礎的同步放化療在給患者帶來獲益的同時，也給其帶來不可避免的放射性損害[13-14]。隨著調強放療的應用，放療不良反應較前有所下降。Du等[15]報道，調強放療對比常規放療，2級放射性腸炎的發生率從23.3%下降到14.0%，本研究顯示2級放射性腸炎發生率為18.10%，與其基本相仿。調強放療聯合順鉑同步化療在提高患者局部控制率的同時，要求最大限度地降低放療不良反應，從而提高患者生活質量。要達到這一目的，可以通過對目標靶區的精確定義來實現。

隨著放療技術的進步，宮頸癌靶區勾畫指南也在不斷更新，目前的宮頸癌術后臨床靶區勾畫指南[16]建議全盆腔淋巴引流區照射。Taylor等[17]認為全盆腔淋巴引流區照射可能不適合所有患者，建議根據患者的臨床病理資料選擇合適的淋巴引流區照射范圍。然而，目前對于行子宮切除+盆腔淋巴結清掃術患者，沒有明確的個體化調強放療CTVnd勾畫指南。本研究回顧性分析了105例宮頸癌術后患者的淋巴結轉移特點及影響因素，期望從中獲得有用的信息來指導宮頸癌術后患者調強放療CTVnd的勾畫。

本研究顯示盆腔淋巴結轉移率最高的是閉孔區（27.62%），其次是髂內、外區（18.10%），髂總區（14.29%），而腹主動脈旁區（1.90%）、宮旁區（2.86%）、腹股溝區（3.81%）及盆腔區（4.76%）則相對較少，與Sakuragi等[18]報道的基本相同。多因素分析顯示脈管瘤栓陽性、浸潤肌層≥1/2和神經侵犯是影響淋巴結轉移的危險因素，與Li等[19]報道不符，可能與本研究樣本量偏少有關，后續將作進一步分析。

本研究顯示髂總區淋巴結轉移發生率為14.29%，高于Siu等[20]報道的4.9%。同時Spearman秩相關分析顯示髂內、外區淋巴結轉移，閉孔區淋巴結轉移和浸潤肌層≥1/2與髂總區淋巴結轉移均呈正相關，因此，筆者建議當出現上述病理結果時，CTVnd應包括髂總淋巴引流區。

本研究提示FIGO分期與TNM分期一致者有65例（61.90%），與Skret-Magierlo等[21]報道的61%相近。不一致者均因為有淋巴結轉移或鄰近組織侵犯，術后分期達Ⅲ～Ⅳ期，導致TNM分期較FIGO分期晚，兩種分期比較差異有統計學意義，說明兩種分期系統存在一定的差異。本研究顯示有10例患者死于宮頸癌復發及轉移，并且這10例患者中有8例患者TNM分期較FIGO分期晚，而且均有盆腔淋巴結轉移。因此，療效及預后的判斷在考慮FIGO分期的同時更要結合TNM分期。分期結合淋巴結轉移情況直接影響著靶區的勾畫及對預后的影響，術后患者應用TNM分期更加合理，TNM分期對于患者確定治療方案具有指導意義。

綜上所述，隨著放療技術的迅速發展，目前已經進入了精準放療的時代，CTVnd必須由經驗豐富的放療科專家確定，同時根據影響淋巴結轉移的各種臨床病理因素綜合評定。本研究再次證實FIGO分期與TNM分期存在一定差異，TNM分期與宮頸癌預后的關系更加密切。當然本研究也存在不足，如此次入選患者較少，低齡患者尤其偏少。另外，筆者僅對個體化CTVnd勾畫作了初步的探討，后期仍需進一步進行深入的研究。