抗菌藥聯合炎琥寧注射液治療感染性心內膜炎療效的Meta分析

陳 意，吳珍珠，阮 冰*

（浙江大學醫學院附屬第一醫院傳染病診治國家重點實驗室，浙江 杭州 310003）

感染性心內膜炎（IE）是由病原微生物直接感染機體而產生的心瓣膜或心室壁內膜的急性、亞急性或慢性炎癥疾病，臨床表現以發熱、畏寒、關節疼痛、心臟雜音和栓塞為主，具有嚴重并發癥和顯著病死率[1]。據報道，在發達國家，IE每年發病率在3～7/10萬人年[2]。充血性心力衰竭、腦梗塞和持續感染等嚴重并發癥十分常見。目前臨床上主要以抗生素及手術治療為主，其中抗生素治療是IE治療的基礎，而手術治療的患者比例高達50%[1-3]。IE的病死率隨著抗生素的發展和手術的進步在不斷降低，但仍然高達15%～30%[1-4]。近年來，由于致病菌的變化、人口老齡化和侵入性操作的增加等臨床特點的變化，IE的發病率出現增長的趨勢[5]。2015年ESC（歐洲心臟病協會）發布了關于感染性心內膜炎診斷及治療指南，指南推薦了針對不同病原菌IE抗生素的治療方案，以及手術治療的指征[2]。但抗生素治療的周期長，副作用多，并且容易出現微生物耐藥的情況。中醫學認為，雖然IE的病機復雜多變，但其發生多由于體虛或氣虛、脾腎久虧、陰精耗損嚴重，外受濕熱毒邪入侵，從而引起熱盛傷津等癥狀[6]，因此清熱解毒及補虛扶正類中藥，在IE治療中可發揮一定作用。炎琥寧注射液的藥效成分為穿心蓮提取物，具有清熱解毒、抗病毒的作用，研究表明炎琥寧注射液可抑制早期毛細血管通透性增高，抑制炎性滲出和水腫，并可促進腎上腺皮質激素的釋放[7]，炎琥寧與傳統抗菌藥聯合，通過不同的作用機制共同發揮消炎、滅菌的作用。本研究采用Cochrane系統評價方法對已發表的RCT進行Meta分析，探討抗菌藥聯合炎琥寧注射液治療IE是否優于單用抗菌藥治療，以期為該中西醫結合治療IE的方法提供更有力的循證依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

①所有目標數據庫檢索出的明確使用抗菌藥聯合炎琥寧注射液治療IE的RCT；②研究對象是IE患者，診斷標準根據修改的Duke標準確診的IE患者；③試驗干預為試驗組在對照組單用抗菌藥基礎治療上，聯合炎琥寧注射液治療；④兩組患者在年齡、性別、病情等方面具有可比性。

1.2 排除標準

①重復發表的文獻；②自身對照試驗、非臨床治療性研究或數據統計不全的文獻；③研究存在嚴重并發癥的文獻。

1.3 文獻檢索

采用計算機檢索：Cochrane Library、PubMed、中國知識資源總庫（CNKI）、萬方數據庫（WangFang Data）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。各數據庫檢索時間截止至2018年6月1日，中文檢索詞：感染性心內膜炎、炎琥寧等，英文檢索詞：infectious endocarditis、Yanhuning、traditional Chinese medicine等。所納入的文獻均嚴格按照入排標準經兩位研究人員進行質量評價后，提取相關資料納入預先制作的數據提取表，如果存在分歧則經協商達成一致。

1.4 質量評價

納入研究的方法學質量評價依據Cochrane系統評價員手冊5.1.0版中的偏倚風險評估標準進行。評價內容包括：（1）是否采用正確的隨機分配方法；（2）是否采用分配隱藏；（3）是否對受試者及干預實施者施盲；（4）是否完整報告結果數據；（5）是否存在選擇性報告結果；（6）是否有其他偏倚。每一條均給予“是”、“否”或“不清楚”的評價，分別代表“低偏倚”、“高偏倚”、“偏倚情況不確定”。

1.5 統計學方法

使用Revman5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用優勢比（odds ratio，OR）及其95%的可信區間（confidence interval，CI）為效應值，連續變量結果采用加權均數差（weighted Mean Difference，WMD）及其95%CI為效應值。采用x2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，當試驗不存在異質性或異質性較小（P≥0.10，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行分析，反之若異質性較大（P＜0.10，I2＞50%），則采用隨機效應模型。潛在的發表偏倚情況則通過“倒漏斗圖”分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

按照檢索策略初檢出相關中文文獻100余篇，英文3篇。瀏覽全文并再次篩選，最終納入20個RCT。總共1716例患者，包括試驗組860例，對照組856例。見表1和表2。

表1 納入文獻基本特征

注：*文獻中炎琥寧及抗菌藥用法均為靜脈注射

表2 納入文獻的方法學質量評價

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總體有效率的Meta分析

以總體有效率為效應指標的研究9個，試驗組為754例，對照組為749例；試驗組總治療有效例數為698例，對照組為583例。經異質性檢驗，差異無統計學意義（P＞0.10，I2=0%），結果表明納入的研究間無明顯異質性，因此使用固定效應模型進行分析，見圖1。總體有效率OR=3.68，95%CI[2.65，5.11]，Z=7.75，結果表明，兩組總體有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），提示抗菌藥聯合炎琥寧注射液較單用抗菌藥治療IE的總體有效率更高。

圖1 總體有效率森林圖

2.2.2 炎癥感染指標PCT的Meta分析

以反映炎癥感染嚴重程度的指標——降鈣素原（PCT）為效應指標的研究10個，試驗組為382例，對照組為379例。經異質性檢驗，差異無統計學意義（P＜0.10，I2=100%），結果表明納入的研究異質性差異有統計學意義，因此使用隨機效應模型進行分析，見圖2。WMD及其可信區間為-0.04[-0.08，-0.02]，Z=2.02，結果表明，兩組PCT指標比較，差異有統計學意義（P＜0.05），并且是有利的結果。

圖2 降鈣素原（PCT）的森林圖

2.2.3 炎癥感染指標CRP的Meta分析

以反映炎癥感染嚴重程度的指標——超敏C蛋白（CRP）為效應指標的研究11個，試驗組為425例，對照組為422例。經異質性檢驗，差異無統計學意義（P＜0.10，I2=95%），結果表明納入的研究異質性差異有統計學意義，因此使用隨機效應模型進行分析，見圖3。WMD及其可信區間為-6.28[-7.84，-4.72]，Z=7.88，結果表明，兩組CRP指標比較，差異有統計學意義（P＜0.05），并且是有利的結果。

2.2.4 炎癥活動指標血沉的Meta分析

以反映炎癥活動情況的指標——血沉（ESR）為效應指標的研究10個，試驗組為382例，對照組為379例。經異質性檢驗，差異無統計學意義（P＜0.10，I2=73%），結果表明納入的研究異質性差異有統計學意義，因此使用隨機效應模型進行分析，見圖4。WMD及其可信區間-9.86[-10.46，-9.26]，Z=32.2，結果表明，兩組ESR指標比較，差異有統計學意義（P＜0.05），并且是有利的結果。

圖3 超敏C蛋白（CRP）的森林圖

圖4 血沉（ESR）的森林圖

2.3 不良反應

20篇文獻中，有9篇描述了不良反應，按不良反應出現例數排序為腹瀉（14例）、惡心（13例）、頭暈（13例）、腹脹（2例）、乏力（1例）、失眠（1例）。其中2篇文獻[23-27]提及對不良反應未進行特殊處理仍自行好轉，其余均未提及如何處理不良反應及是否緩解。因IE疾病進展過程中可以出現上述不良反應的表現，另外使用頭孢類抗生素，部分患者也會出現皮疹等過敏表現，而文獻相關內容未詳細描述或未提及是否存在因果關系，故無法對此推斷進一步明確。

2.4 發表偏倚分析

以0R為橫坐標，logRR為縱坐標繪制漏斗圖，對總體有效率進行發表偏倚分析，見圖5，漏斗圖示各點形成圖形并不呈現左右對稱，提示該Meta分析可能存在發表性偏倚。

圖5 總體有效率的倒漏斗圖

3 討 論

IE是由微生物引起的感染性疾病，病變以累及心瓣膜及心內膜為主，并可累及腎臟及中樞，出現腎功能衰竭、腦梗塞及腦出血等嚴重并發癥[2]。中醫認為IE屬中醫“發熱”“心悸”范疇，其病因是先天稟賦不足或久病體虛，耗傷氣血陰精，導致正氣不足，衛外不固，溫熱毒邪乘虛而入所致，以高熱傷津、迫血妄行為主要表現[28]。清熱解毒類和扶正補虛類中藥具有抗菌、抗病毒、消炎、解熱、調節免疫功能等多重功效[29-30]，可用于感染性心內膜炎。而西藥治療需要大劑量、長療程使用抗生素，用藥時間長、抗生素不良反應往往導致患者依從性不足，并且容易出現病原菌耐藥的情況。因此中醫及西醫相互取長補短十分具有必要性。炎琥寧注射液是一種清熱解毒類中藥制劑，其藥效成分為穿心蓮提取物，能抑制毛細血管通透性、抑制炎性滲出和水腫，并能促進腎上腺皮質激素的釋放。因此將傳統抗菌藥與炎琥寧中西醫結合治療，有助于協同消除炎癥、殺滅病原菌，提高臨床療效。本文納入20篇文獻，各文獻樣本含量從28～69例不等，共納入1716例患者。Meta分析結果顯示，抗菌藥聯合炎琥寧注射液治療IE與單用抗菌藥相比具有優勢，聯合治療能更有效地減輕IE患者的感染程度，改善癥狀，提高治療總體有效率，且不良反應小，優于單用抗生素治療。

本研究尚存在一些局限性和不足之處：（1）本研究文獻僅來源于中英文數據庫，未檢索其他語種文獻，且最終僅納入中文文獻，可能存在一定的發表偏倚；（2）本研究所納入文獻質量一般，多數沒有描述隨機化方法，未提及盲法、分配隱藏等，易導致偏倚產生，影響研究結果可信度；（3）本研究納入的文獻局限于臨床癥狀、體征及實驗室指標的證據，缺乏組織學研究證據，缺少更詳細的不良反應描述等，不利于探究更深入的療效評價標準；（4）納入各研究的抗菌藥選擇及劑量、炎琥寧劑量和研究治療周期不盡相同，可能對研究結果存在一定的影響

綜上所述，本研究結果顯示抗菌藥聯合炎琥寧注射液治療IE較單用抗菌藥治療IE的總體有效率更高，并且可以減輕炎癥反應，一定程度上抑制細菌生長，從而更有效地改善疾病癥狀，改善預后。該結論經循證醫學系統評價，具有一定可信度。但仍需在未來開展更多的大規模、多中心、前瞻性的隨機臨床試驗，以獲得更可靠的循證醫學證據。