血小板計數在急性髓系白血病化療后的動態變化及臨床意義

劉 麗，吳廣勝，王 燕，潘 欣，龍珍珠瑪，農衛霞，章大謙

(1.石河子大學醫學院，新疆 石河子 832000；2.石河子大學醫學院第一附屬醫院血液科，新疆 石河子 832000)

急性髓系白血病(AML)是造血系統的惡性克隆性疾病，其特征包括白血病細胞異常增殖及正常造血細胞受損，主要表現為骨髓中髓系原始細胞明顯增生而分化受阻，紅系、巨核系發育相對成熟受阻。正常人體骨髓造血中，血小板(PLT)的產生依賴于造血干細胞和祖細胞向巨核系細胞的增殖和分化、成熟為大的多倍體巨核細胞并最終裂解為血小板。所以血小板來自于骨髓巨核細胞，其在外周血中的數量直接反映了骨髓中巨核系統的造血功能，是間接反映骨髓造血功能的重要指標[1-2]。而外周血血常規情況結合骨髓細胞學檢查是評估患者是否達到緩解的重要指標。在 AML 的臨床治療過程中，通常在誘導化療結束后2周復查骨髓象，根據骨髓殘留白血病水平和骨髓增生程度，結合患者的基本體能狀況進一步調整化療方案。在臨床實踐中，是否有更早期、有效且簡便的方法可以預測 AML 患者對療效的反應。有研究表明，化療后血小板計數增多者骨髓抑制期相對較短，生存期較長，提示化療后血小板計數可能是評估AML患者療效的重要指標之一[3-4]。而AML化療后外周血小板計數水平能否直接預測 AML 患者的治療效果，這兩者之間的關系目前國內外報道均較少，本研究試圖通過對AML患者誘導化療后不同時間點外周血小板計數情況進行動態觀察，為臨床上評估 AML療效提供一個簡單易行的早期預測指標。

1 資料與方法

1.1一般資料：收集2007年1月～2017年1月石河子大學第一附屬醫院血液科明確診斷為AML患者的106例臨床資料，排除姑息治療、未接受標準化療、急性早幼粒細胞白血病(APL)，骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增值性腫瘤(MPN)等疾病轉化為AML及治療相關性白血病。106例患者中男66例，女40例；年齡15～83歲，平均52歲；FBA分型：M113例，M265例，M417例，M510例，M61例。所有患者均符合FAB診斷分型標準。

1.2治療方案：高白患者在誘導化療前首先給予羥基脲進行預處理。106例患者均接受標準的“3+7 ”DA化療方案 ：柔紅霉素(DNR)(40～45) mg/m2×3 d+阿糖胞苷(Ara-c)100 mg×7 d)，同時給予輸血、抗感染及對癥支持治療。

1.3療效評價：參照《血液病診斷及療效標準》(第3版)判定AML的療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)：①CR：白血病的癥狀和體征消失，外周血中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板>100×109/L，白細胞分類中無白血病細胞，骨髓中原始細胞及幼稚細胞之和≤5%。②PR：骨髓中原始細胞及幼稚細胞之和>5%而<20%，或臨床、血象中有一項未達CR標準。③NR：骨髓中原始細胞及幼稚細胞之和≥20%。

1.4觀察指標：根據AML患者化療后骨髓緩解情況，分為緩解組(CR+PR)46例，未緩解組(NR)60例，分別記錄化療后第10天、第14天外周血小板計數，研究AML患者在化療后第10天PLT(20～50)×109/L、PLT>50×109/L的情況，以及第14天PLT>100×109/L的情況。結合血常規和骨髓細胞學檢查結果，評價第10天、第14天PLT計數動態變化與骨髓緩解情況是否存在統計學差異。

1.5統計學方法：采用SPSS17.0統計軟件進行數據處理，計量資料不符合正態分布以M(P25,P75)表示，比較采用秩和檢驗；計數資料采用頻數、百分比表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1誘導化療前后PLT計數動態變化情況：急性髓系白血病患者化療前的PLT計數差異無統計學意義(Z=-1.383，P>0.05)；在化療結束后第10天，緩解組的PLT計數高于未緩解組，差異有統計學意義(Z=-6.935，P<0.05)；化療結束后第14天，緩解組PLT計數同樣明顯高于未緩解組，差異有統計學意義(Z=-6.697，P<0.05)。見表1。

表1急性髓系白血病患者化療前后PLT計數的動態變化(×109/L)

組別例數PLT(×109/L) 化療前 化療結束后第10天 化療結束后第14天 緩解組(CR+PR)4643.5(27.75,122.25)54.5(43,67)①158(106.5,306.75)①未緩解組(NR)6038(20.25,86.5)15(11,23.75)33(12.25,79.5)

注：與未緩解組比較，①P<0.05

表2急性髓系白血病患者誘導化療結束后第10天PLT計數恢復情況(例)

組別例數(20～50)×109/L>50×109/L緩解組(CR+PR)461825未緩解組(NR)60176χ2值4.605P值0.032

2.2誘導化療結束后第10天PLT計數恢復情況：分析AML患者誘導化療結束后第10天不同骨髓緩解組血小板計數回升水平，結果提示，在46例緩解組患者中，43例PLT≥20×109/L，其中25例>50×109/L；60例未緩解組患者中23例≥20×109/L，6例>50×109/L，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3誘導化療結束后第14天PLT≥100×109/L所占比例比較：AML患者誘導化療結束后第14天骨髓緩解組患者PLT≥100×109/L所占比例明顯高于未緩解組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3急性髓系白血病誘導化療結束后第14天PLT≥100×109/L所占比例比較[例(%)]

組別例數PLT≥100×109/L緩解(CR+PR)4640(87.0)未緩解組(NR)6013(21.7)χ2值44.397P值<0.01

3 討論

急性髓系白血病是骨髓造血系統的惡性腫瘤性疾病，具有高度異質性，預后差別較大。同樣的治療策略與化療方案對于不同的 AML 患者個體因素可能產生不同的治療結局。患者臨床和生物學特征是影響AML的重要預后因素，在診斷和治療的早期對患者進行準確的臨床預后分層，有助于進一步提高患者的緩解率，延長無病生存期和總生存期等。既往研究已確定的影響AML預后的因素包括年齡、白細胞計數、首次誘導化療是否獲得骨髓完全緩解等[5-7]，隨著細胞遺傳學、分子生物學等先進技術的出現和應用，這方面的探索越來越多的關注于染色體及相關基因突變[8]，但其對技術和設備要求較高，費用、實用性等方面限制了其應用。急性髓系白血病是一類造血干細胞的惡性疾病，發病迅速，一經診斷需立即治療，雖可根據年齡、細胞遺傳學、分子生物學等因素將AML進行危險分層，給予不同的鞏固治療，但目前尚無早期評價治療療效及個體患者對化療藥物敏感性的指標，積極探索評價 AML療效的早期指標，制定合理的化療方案，對提高骨髓完全緩解率以及延長生存期具有重要意義。

有文獻報道AML的預后和化療后骨髓的恢復均與細胞動力學有關[9-10]。關注于病程中與血小板相關的內源性血小板生成素(TPO)的研究提示，AML患者經誘導化療獲得骨髓完全緩解者在骨髓抑制期時內源性TPO明顯升高，而此過程中TPO與血小板計數呈負相關，TPO促使血小板計數增多從而影響干細胞和白血病細胞[11]；外周血小板計數的減少、化療后血小板計數恢復及增多貫穿于整個治療過程[12-15]，而目前對于AML患者化療后血小板計數與療效的關系少有報道，本研究試圖通過觀察AML患者首次誘導化療后不同時間點外周血小板計數的動態變化情況，以判斷AML患者對化療方案的反應，并以血小板計數預測患者的治療效果，為臨床上評估AML療效提供一個簡單易行的早期指標。

本文回顧性分析了我院106例接受標準誘導化療的AML患者外周血小板計數的動態變化情況，發現AML患者誘導化療后外周血小板計數變化與療效有一定的關系：誘導化療后獲得緩解的患者中，在化療結束后第14天PLT計數87%恢復到了正常水平，而未緩解的患者中僅有21.7% PLT計數恢復到正常，差異有統計學意義(P<0.01)。在化療后第10天和第14天未緩解的患者其PLT計數均明顯低于緩解患者的PLT計數，差異有統計學意義(P<0.05)，同樣還發現在PLT恢復過程中，還存在PLT回升速度的差異，PLT的回升速度和白血病細胞對骨髓抑制的解除呈負相關，因此PLT回升速度還可以在一定程度上反映患者對化療藥物的敏感性，而未緩解患者的PLT較化療前無明顯變化，也提示了白血病細胞對骨髓正常造血功能的抑制仍未解除，導致白血病細胞更廣泛地浸潤骨髓，抑制巨核細胞生成血小板減少。所以造血功能的恢復與否及恢復的速度在一定程度上可以反映化療藥物對骨髓中惡性克隆細胞的清除效率，而骨髓中巨核細胞和外周PLT的數量可以作為其可靠的評價指標[15-16]，相對于有創性的骨髓檢查，PLT計數可以作為便捷的早期監測指標。

目前AML患者多采用標準的DA化療方案，要求盡可能在第一療程化療后能達到CR，然而因不同個體的白血病細胞生物學特性不同，以致對同一化療方案的反應不一致，或對各種聯合化療方案存在各自不同的敏感性。因此，能早期觀察化療后AML患者的療效，有效的預測患者對化療藥物的敏感性可以更好地指導個體化治療，對于預后不良的患者可使患者獲得及時的強化治療或盡早實施造血干細胞移植，為患者爭取更長的生存期。

綜上所述，在臨床治療過程中通過動態監測AML患者誘導化療后血小板計數變化，可間接反映骨髓的代償及恢復情況，對預后的判斷、療效的觀察以及預防出血發生等均有一定的價值，而且血小板恢復的時間較骨髓穿刺檢查更早,因而可以簡便、快速地反映療效，有助于早期對臨床治療方案作調整, 避免長期無效治療，可作為臨床上早期監測的指標之一。