局部晚期非小細胞肺癌深部熱療聯合同步放化療療效研究

張 偉，王捷忠，張惠珊，鄭步宏，李建成，吳淑婷

(福建省腫瘤醫院，福建醫科大學附屬腫瘤醫院，福建 福州 350014)

肺癌是我國發病率最高的惡性腫瘤[1]，且發病率呈逐年升高的趨勢[2]。在所有肺癌患者中，病理類型為非小細胞肺癌者約占85%[3]。對于沒有手術指征或不愿意接受手術的局部晚期非小細胞肺癌患者，同步放化療是標準治療方案[4]。熱療是繼手術、化療、放療以及生物治療手段后的又一重要的腫瘤治療方法。通過提高腫瘤組織溫度，一方面通過熱殺傷效應直接起到抗腫瘤作用，另一方面可以引起腫瘤微循環的改變，使腫瘤組織氧分壓增高，增強放化療效果。目前，熱療作為腫瘤綜合治療手段的重要組成部分，已在宮頸癌[5]、乳腺癌[6]、頭頸部腫瘤[7]、黑色素瘤[8]等治療過程中取得良好的效果。熱療技術根據作用部位的不同可分為針對淺表部位的局部熱療和針對深部組織的區域性深部熱療。筆者將深部熱療技術應用于局部晚期非小細胞肺癌的治療中，通過觀察療效、不良反應發生率及遠期生存率評估熱療在局部晚期非小細胞肺癌綜合治療中的作用和價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：本研究回顧了2012年5月～2015年12月在福建省腫瘤醫院放療科接受治療的41例局部晚期非小細胞肺癌患者，所有患者均有明確的病理診斷。41例患者由經驗豐富的腫瘤外科醫師評估無手術指征或患者拒絕手術。41例患者男37例，女4例，年齡42～76歲，平均60.56歲。所有病例根據國際肺癌第七版分期確定TNM分期，其中ⅢA期24例，ⅢB期17例。41例患者根據是否接受熱療分為兩組，熱療聯合放化療組21例和單純放化療組20例。熱療聯合放化療組男19例，女2例，年齡42～76歲，平均(57.71±2.17)歲。單純放化療組男18例，女2例，年齡45～75歲，平均(62.80±1.77)歲。兩組性別年齡構成等一般資料比較，差異無統計學意義(t=1.807，P=0.078)，具有可比性。熱療聯合放化療組ⅢA期13例，ⅢB期8例。單純放化療組ⅢA11例，ⅢB期9例。兩組分期構成比較，差異無統計學意義(χ2=0.201，P=0.684)，具有可比性。

1.2方法：熱療聯合放化療組患者接受放射治療+2周期同步化療+同步熱療+2周期序貫化療。單純放化療組患者接受放射治療+2周期同步化療+2周期序貫化療。所有患者的化療方案均是NCCN指南推薦的以鉑類為基礎的雙藥聯合化療方案。所有病例的放射治療采用調強放療技術，放療劑量為NCCN推薦根治性放療劑量60～70 Gy。

熱療采用BSD-2000射頻深部熱療技術，熱療范圍包括肺部原發病灶以及縱隔淋巴結轉移病灶，與放療同步開始，2次/周，設置食道內測溫點，溫度控制在39℃～41℃，持續時間30 min以上。治療開始前所有患者均進行增強CT掃描，在增強CT圖像上測量每個病例肺部病灶最長徑與縱隔淋巴結轉移灶最長徑之和。同步放化療+熱療及2周期序貫化療結束后再次行增強CT掃描，測量治療后肺部病灶最長徑與縱隔淋巴結轉移灶最長徑之和，計算出治療前后腫瘤最長徑變化值(正值為腫瘤縮小，負值為腫瘤增大)。在治療過程中，按照CTC-AE 4.0標準，記錄主要不良反應(骨髓抑制和Ⅲ～Ⅳ度放射性肺炎)發生情況。治療結束后對所有患者進行長期隨訪，隨訪終點為患者死亡或截止至2018年1月15日，記錄兩組患者的總生存時間(OS)和無進展生存時間(PFS)。

1.3統計學方法：采用PASWStatistics18統計軟件進行數據分析，將兩組治療前后腫瘤最長徑之差進行兩個獨立樣本t檢驗，對兩組的OS和PFS采用logrank檢驗比較兩組差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組治療后腫瘤退縮情況比較：熱療聯合放化療組治療前后腫瘤最長徑之差與單純放化療組進行兩獨立樣本t檢驗結果如表1示，熱療聯合放化療組腫瘤退縮比單純放化療組明顯，差異有統計學意義(t=2.199，P=0.03)。

表1兩組兩個獨立樣本t檢驗結果比較

2.2兩組PFS和OS比較：所有患者的PFS為(23.839±3.235)個月，熱療聯合放化療組PFS為(22.185±3.798)個月，單純放化療組PFS為(24.917±5.140)個月，差異無統計學意義(χ2=0.010，P=0.918)。所有患者的OS為(30.512±2.987)個月，熱療聯合放化療組OS為(30.057±3.655)個月，單純放化療組OS為(31.002±4.825)個月，差異無統計學意義(χ2=0.052，P=0.820)。兩組患者的1年、2年和3年生存情況見表2。

表2兩組生存情況比較[例(%)]

組別例數1年生存2年生存3年生存熱療聯合放化療組2119(90.48)①8(38.10)①4(19.05)①單純放化療組2016(80.00)9(45.00)4(20.00)

注：與單純放化療組比較，①P>0.05

2.3兩組不良反應比較：在治療過程中，按照CTC-AE 4.0標準，熱療聯合放化療組發生Ⅱ度及以上骨髓抑制者14例，發生率為66.7%(14/21)，單純放化療組Ⅱ度及以上骨髓抑制者10例，發生率為50.0%(10/20)，差異無統計學意義(χ2=1.172，P=0.279)。熱療聯合放化療組和單純放化療組各有3例發生Ⅳ度放射性肺炎，發生率分別為14.3%(3/21)和15.0%(3/20)。見表3。

表3兩組不良反應比較[例(%)]

組別例數骨髓抑制放射性肺炎(Ⅲ～Ⅳ度) Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度 熱療聯合放化療組219(42.9)5(23.8)0(0)3(14.29)單純放化療組205(25.0)4(20.0)1(5.0)3(15.0)

注：各項數據比較，P>0.05

3 討論

對不能手術或拒絕手術的局部晚期非小細胞肺癌患者，多種治療手段的綜合治療是必不可少的，同步放化療已是標準治療方案[4]。在此基礎上，將新的治療手段引入到綜合治療中以進一步提高治療效果一直是研究的方向。熱療是繼手術、化療、放療以及生物治療手段后的又一重要的腫瘤治療方法。通過提高腫瘤組織溫度，一方面通過熱殺傷效應直接起到抗腫瘤作用，另一方面可以引起腫瘤微循環的改變，使腫瘤組織氧分壓增高，增強放化療效果。熱療作為一種古老又新穎的治療手段，在熱療原理、設備更新、治療方式等方面均取得了長足的進步，在臨床應用中也越來越廣泛。早在2007年腹腔熱化療便被推薦為復發轉移結腸癌的標準治療手段[9]，阮建新等的研究也證實了熱療在晚期大腸癌患者化療過程中的協同作用[10]，接受化療+熱療患者的臨床獲益率顯著高于單純接受化療的患者。Maluta等發表的一項針對局部晚期前列腺癌患者的前瞻性二期臨床研究中證實了熱療可以增強中等劑量放療的療效[11]，避免高劑量照射引起的急性不良反應。雖然熱療在許多病種治療中都取得了明確的療效，但對肺癌，尤其是肺癌原發灶的熱療報道相對較少，張建國等報道了一項化療聯合熱療在中晚期肺癌治療中的療效研究[12]，熱療+化療可以顯著提高療效，但其研究中只涉及了化療，而且病理分型缺乏針對性，對于非小細胞肺癌和小細胞肺癌的治療方案是有明顯差別的，在治療手段中也缺少放療。筆者的研究中針對的對象是病理明確的局部晚期非小細胞肺癌患者，采用的基本治療方案也是NCCN指南推薦的同步放化療，符合目前臨床引用的實際情況。目前臨床應用較多的熱療技術是針對淺表腫瘤的微波熱療技術和針對深部組織的射頻熱療技術，在張建國等研究中采用的是紅外線加熱的太空艙式全身熱療[12]，這一技術限制了局部熱療溫度的提高，筆者針對肺部及縱隔淋巴結熱療采用了深部組織射頻熱療技術，可以提高局部加熱溫度，又能保證患者的耐受性。通過對治療前后腫瘤最長徑之和變化的比較可以看出，熱療聯合放化療組的腫瘤退縮情況要顯著好于單純放化療組(t=2.199，P=0.03)，證明熱療可以提高放化療的療效。通過熱療可以提高治療區域的血液循環，一方面，腫瘤是富含血管的組織，血液循環的加速和腫瘤血管的擴張可以提高化療藥物的局部濃度，起到化療增效的作用；另一方面，血液循環的加速可以帶來更多的富含氧的細胞，降低組織中的乏氧細胞比例，提高放療效果。筆者研究中，兩組的主要不良反應發生率無明顯差別，表明熱療是相對安全的治療手段，未增加原治療手段的不良反應。在張建國的研究中，單純化療組和熱化療組的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發生率分別為14%和10.9%，兩者差異無統計學意義(P>0.05)[12]；在Mitsumori等報道的針對局部晚期非小細胞肺癌放療加熱療對比單純放療的一項多中心前瞻性研究中，兩組均未觀察到Ⅲ度以上的不良反應[13]。以上研究說明無論在化療還是放療中，熱療都未增加不良反應發生率，與筆者研究結果一致。在筆者研究結果中，骨髓抑制發生率較張建國等的研究[12]略高，考慮同步放化療較單純化療骨髓抑制發生率高。Ⅲ～Ⅳ度放射性肺炎的發生率熱療聯合放化療組和單純放化療組分別為14.29%和15.0%，兩組差異無統計學意義(P<0.05)。在歐廣飛等的研究中，121例接受放化療綜合治療的局部晚期非小細胞肺癌患者中有17例發生Ⅲ度及以上放射性肺炎，發生率為14.05%[14]，與筆者研究中兩組的結果相近。經過長期隨訪發現，熱療聯合放化療組和單純放化療組在PFS及OS上并無明顯差異，考慮與樣本量少有關，需要更多病例的長期隨訪數據進一步報道。

對于局部晚期非小細胞肺癌患者，熱療聯合同步放化療較單純同步放化療能顯著促進腫瘤退縮，提高療效，同時不增加不良反應發生率，但并不能提高遠期生存率。