不同孕周梅毒干預(yù)治療的妊娠結(jié)局meta分析

謝曉繪，張曉菊，周 丹，黃小琴（內(nèi)江市第一人民醫(yī)院，四川641000）

梅毒是感染蒼白螺旋體后引起的一種累及全身多系統(tǒng)并具有高度傳染性的疾病，其傳播方式主要包括性傳播和母嬰傳播[1]。臨床研究表明，梅毒傳染性強、病程較長，且臨床表現(xiàn)復(fù)雜，在妊娠期可突破胎盤屏障，會導(dǎo)致先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎等不良妊娠結(jié)局，并且可能會導(dǎo)致先天梅毒，對母嬰的健康及生命安全造成嚴(yán)重威脅[2]。

為進(jìn)一步規(guī)范預(yù)防梅毒傳播工作，全面落實預(yù)防梅毒母嬰傳播綜合干預(yù)措施，最大限度地減少因母嬰傳播造成的不良妊娠結(jié)局，我國制訂了《中國預(yù)防與控制梅毒規(guī)劃（2010—2020年）》及《預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作實施方案（2015年版）》等實施方案，并投入大量人力、物力，對眾多地區(qū)施行免費篩查。盡管婦女獲得產(chǎn)前干預(yù)的比例增加，各級醫(yī)院都在普遍開展相關(guān)篩查干預(yù)工作，但仍然時有發(fā)生未確診的、未經(jīng)處理或處理不當(dāng)母嬰傳播的后果。目前，國內(nèi)相關(guān)研究主要以各個地區(qū)小樣本的回顧性臨床研究為主。為獲得更強的臨床證據(jù)，作者對既往發(fā)表文章進(jìn)行meta分析，以確定產(chǎn)前干預(yù)的最佳時機，從而最大限度地減少梅毒母嬰傳播及相關(guān)不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的對不同妊娠期進(jìn)行梅毒篩查及治療的結(jié)局進(jìn)行研究，包括前瞻性、回顧性及橫斷面研究。

1.1.2 研究對象 妊娠期梅毒患者，不良妊娠結(jié)局主要指標(biāo)為先天梅毒，次要指標(biāo)包括早產(chǎn)、低出生體重、死胎、胎兒損失或死亡、流產(chǎn)或流產(chǎn)、新生兒死亡和圍產(chǎn)兒死亡、發(fā)病率或病死率等。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）以中文或英文發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）有確定的妊娠梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)及先天梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）研究人群排除了梅毒合并獲得性免疫缺乏綜合征（AIDS）陽性婦女；（4）報告了不同孕周進(jìn)行篩查和干預(yù)數(shù)據(jù)；（5）報告了不良妊娠結(jié)局，如先天梅毒的發(fā)生率（或數(shù)據(jù)進(jìn)行計算）。

1.1.4 測量指標(biāo) 主要指標(biāo)為先天梅毒的發(fā)生率，次要指標(biāo)如其他不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率：早產(chǎn)、低體重兒、死產(chǎn)或死胎、流產(chǎn)、新生兒死亡、新生兒出生缺陷、新生兒窒息、新生兒肺炎、藥物副反應(yīng)，采用OR值及95% 置信區(qū)間（CI）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）非中英文文獻(xiàn)、摘要、綜述等；（3）納入研究對象沒有報告不同孕周的干預(yù)及不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況；（4）數(shù)據(jù)無法提取的文獻(xiàn)；（5）樣本量在30例以下。如果同樣的研究數(shù)據(jù)發(fā)表在英語和漢語2種語言的期刊上，則發(fā)表在中文里的文章將被排除在評審之外。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索策略 計算機檢索EMbase、Pub Med、The CochraneLibrary、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，手工檢索相關(guān)雜志，對不同妊娠期進(jìn)行梅毒篩查及治療的結(jié)局分析的所有研究，搜索時限均為建庫至2017年7月。中文檢索詞包括：梅毒、妊娠、孕周、母嬰傳播、不良妊娠結(jié)局、早產(chǎn)、低出生體重、死產(chǎn)或早期胎兒死亡、流產(chǎn)和新生兒死亡等。英文檢索詞包括：syphilis，pregnancy，gestational age，mother-to-child transmission，adverse birth or pregnancy outcomes，congenital syphilis，preterm，low birthweight，stillbirth，fetal loss or death，abortion or miscarriage，neonatal death，and perinatal death or morbidity or mortality等。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，如遇到分歧，通過討論解決或征求第3位研究者的意見解決。對于缺乏的資料，盡量與原始研究作者聯(lián)系予以補充。資料的提取內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本特征包括標(biāo)題、第一作者、發(fā)表時間、研究類型、研究地點、研究時間等；（2）研究對象的基本特征包括樣本量、孕周、梅毒的診斷方法、梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)等；（3）納入研究的治療時間、治療療程、先天梅毒及其他不良妊娠發(fā)生率等數(shù)據(jù)；（4）納入研究偏倚風(fēng)險評價的相關(guān)指標(biāo)。

1.2.3 質(zhì)量評價 根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）獨立評價納入文獻(xiàn)質(zhì)量，評價內(nèi)容包括研究類型、梅毒的診斷方法、梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療時間、治療療程和結(jié)局指標(biāo)。滿分10分，除治療時間、治療療程為1分外，其余項目每條均為2分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 計算梅毒產(chǎn)婦在妊娠早、中期干預(yù)與妊娠晚期干預(yù)后不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率和95%CI。采用Q檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，異質(zhì)性檢驗結(jié)果P＜0.01且I2≥50%則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行結(jié)果合并，相反則采用固定效應(yīng)模型合并。合并過程文獻(xiàn)的權(quán)重通過Mantel Haenszel法進(jìn)行計算。所有統(tǒng)計分析過程由Rev Man5.3軟件完成。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)3 521篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入21個隨機對照試驗（RCT）[3-22]，包括14 494例患者，其中早孕期干預(yù)組4 162例，中孕期干預(yù)組5 618例，晚孕期干預(yù)組3 585例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果，見圖1。

圖1 篩查流程圖

2.2 納入研究的基本特征結(jié)果 見表1。

2.3 meta分析結(jié)果 共20個病例研究報告了先天梅毒發(fā)生率[3-22]。

2.3.1 早孕期與中孕期干預(yù)的比較I2值小于50%，采用固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，妊娠早期干預(yù)先天梅毒發(fā)生率方面低于妊娠中期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.37，95%CI（0.27～0.50），P＜0.05]。基于有效率的漏斗圖分析結(jié)果顯示，各研究在漏斗兩側(cè)的分布基本對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖2、3。

圖2 早孕期與中孕期干預(yù)比較漏斗圖分析

2.3.2 早孕期與晚孕期干預(yù)的比較I2值小于50%，采用隨機效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，中孕期干預(yù)先天梅毒發(fā)生率方面低于于晚孕期干預(yù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.14，95%CI（0.10～0.19），P＜0.05]。基于有效率的漏斗圖分析結(jié)果顯示，各研究在漏斗兩側(cè)的分布基本對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖4、5。

表1 納入文獻(xiàn)特征

圖3 早孕期與中孕期干預(yù)先天梅毒發(fā)生率的比較

2.3.3 中孕期與晚孕期干預(yù)的比較I2值小于50%，采用隨機效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，早孕期干預(yù)先天梅毒發(fā)生率方面低于于晚孕期干預(yù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.34，95%CI（0.27～0.42），P＜0.05]，見圖 6。基于有效率的漏斗圖分析結(jié)果顯示，各研究在漏斗兩側(cè)的分布基本對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖7。

圖4 早孕期與晚孕期干預(yù)比較漏斗圖分析

圖5 早孕期與晚孕期干預(yù)先天梅毒發(fā)生率的比較

圖6 中孕期與晚孕期干預(yù)先天梅毒發(fā)生率的比較

圖7 中孕期與晚孕期干預(yù)比較漏斗圖分析

2.3.4 其他不良妊娠結(jié)局發(fā)生率 共12個病例研究報告了其他不良妊娠結(jié)局的發(fā)生情況[5-8，10，14，16-21]。分別將妊娠早期、中期、晚期兩兩進(jìn)行比較，妊娠早期與妊娠中期比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.28，95%CI（0.14～0.56），P＜0.05]；妊娠中期與妊娠晚期比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.50，95%CI（0.41～0.61），P＜0.05]；妊娠早期與妊娠晚期比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.37，95%CI（0.30～0.45），P＜0.05]。

3 討 論

既往認(rèn)為，妊娠早期滋養(yǎng)層中的朗漢斯細(xì)胞可對胎兒起到一定的保護(hù)作用，使胎兒免受梅毒螺旋體感染，妊娠的前18周內(nèi)并不會發(fā)生梅毒的胎傳播，但該結(jié)論經(jīng)過目前大量臨床試驗研究證實為不正確[23]。研究發(fā)現(xiàn)，由于梅毒螺旋體能夠破壞滋養(yǎng)層細(xì)胞的屏障保護(hù)作用，所以其在整個妊娠期都可穿過胎盤及臍靜脈導(dǎo)致宮內(nèi)感染[24]。臨床經(jīng)驗表明，妊娠期感染梅毒會直接導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局及嬰兒的先天梅毒[25]。梅毒螺旋體在孕周8周時就有可能對胎兒造成感染，在16～20周時會通過胎盤感染引發(fā)胎兒脾臟、肝臟及骨骼等病變，嚴(yán)重時甚至引起死胎[26]。為預(yù)防先天梅毒胎兒的出生及其他不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，需對妊娠早期梅毒患者及育齡婦女梅毒給予積極的干預(yù)治療，以阻斷梅毒的母嬰播傳[27]。

目前，妊娠梅毒多以潛伏梅毒為主[28]。由于潛伏期梅毒多無明顯臨床癥狀，需進(jìn)行血清學(xué)檢查方可發(fā)現(xiàn)。因此，潛伏期梅毒的漏診率較高，容易延誤疾病最佳治療時期，對產(chǎn)婦及胎兒的健康造成不良影響[29]。大量研究也發(fā)現(xiàn)，不同妊娠時期的干預(yù)可能會對妊娠結(jié)局及嬰兒先天梅毒產(chǎn)生不同的影響[30]。本系統(tǒng)評價也證實：產(chǎn)婦早孕時期確診后給予積極干預(yù)治療可有效降低先天梅毒胎兒的發(fā)生率，若在中晚孕期，特別是晚孕期開始治療的患者，先天梅毒兒的發(fā)病率明顯增高[7]。結(jié)合本研究結(jié)果可見，妊娠早期接受梅毒治療的妊娠結(jié)局明顯優(yōu)于妊娠中期，而妊娠中期開始治療的妊娠結(jié)局又明顯優(yōu)于妊娠晚期。因此，對于妊娠梅毒的干預(yù)治療，把握正確的時間至關(guān)重要。

研究表明，早期診斷和規(guī)范化的治療對于改善妊娠合并梅毒患者的預(yù)后至關(guān)重要。我國頒布的《預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作實施方案（2015年版）》中提出：在妊娠最初3個月，應(yīng)用1個療程驅(qū)梅治療，而到了妊娠末3個月再應(yīng)用1個療程驅(qū)梅治療。當(dāng)然，早發(fā)現(xiàn)最為重要。雖然各級醫(yī)院全面展開上述3種疾病篩查工作，但是仍然還有很多未規(guī)范化治療的產(chǎn)婦。出現(xiàn)未確診、未經(jīng)處理或處理不當(dāng)母嬰傳播，最主要來源于兩方面：一方面是患者對產(chǎn)檢不重視，很多產(chǎn)婦發(fā)現(xiàn)妊娠后不到醫(yī)院登記進(jìn)行規(guī)律的產(chǎn)檢，這是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局最主要的原因；另一方面，部分醫(yī)療機構(gòu)在妊娠早期只進(jìn)行彩色多普勒超聲了解胎兒情況，到妊娠中期才開始建卡定期產(chǎn)檢，這會導(dǎo)致篩查時間推后，不能及早干預(yù)阻斷。

綜上所述，對于妊娠合并梅毒患者，早期診斷、早期進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的抗梅毒治療能夠明顯改善妊娠結(jié)局及胎兒預(yù)后，降低先天梅毒胎兒的發(fā)生率。由于本系統(tǒng)評價納入研究的文獻(xiàn)研究地區(qū)主要是來自中國，加之國內(nèi)外對妊娠分期標(biāo)準(zhǔn)不一，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性可能會受影響。此外，納入文獻(xiàn)主要以回顧性研究為主，因倫理要求，無法做到隨機對照試驗，所得結(jié)論受納入文獻(xiàn)質(zhì)量的影響，可能存在偏倚，尚待更多全球多地區(qū)數(shù)據(jù)補充，以得出更加客觀可靠的結(jié)論。