洛鉑和紫杉醇腹腔熱灌注化療在卵巢癌術(shù)后應(yīng)用的臨床觀察

呂曉剛 趙營 馮忻 吳蘊瑜

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科 廣東 廣州 510000）

卵巢癌是婦女生殖系統(tǒng)中惡性程度最高的腫瘤，早期卵巢癌患者多無明顯癥狀，多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已為中晚期，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和死亡率很高，至今仍無理想的治療 方法。5年生存率僅為20%～30%。卵巢癌治療方式主要為手術(shù)聯(lián)合術(shù)后以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療[1]，但療效并不理想。腹腔熱灌注化療是近幾年國內(nèi)外新興的一種新的治療腫瘤的方法，有研究表明其可提高卵巢癌患者生存率，改善生存質(zhì)量[2]。本研究中，我們分析了晚期卵巢癌細胞減滅術(shù)后應(yīng)用洛鉑聯(lián)合紫杉醇腹腔熱灌注化療的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1.資料與方法

1.1 研究資料

選取2016年5月至2017年5月間我院收治的30例中晚期卵巢癌患者。

1.1.1 納入標準：①經(jīng)細胞學(xué)和（或）組織學(xué)證實為卵巢癌，且病理檢查為Ⅱ～Ⅲ期患者；②滿意卵巢癌減滅術(shù)后，殘存腫瘤直徑＜1.0cm以下的患者；③預(yù)計生存時間≥6個月者；④心、肺、肝、腎等功能正常者；⑤取得患者及家屬的知情同意，簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準：①組織學(xué)檢查為其他腫瘤的患者；②預(yù)計生存期＜6個月者；③血常規(guī)和肝腎肺功能異常者；④不同意治療，未簽署知情同意書者。

1.1.3 分組情況：采用隨機數(shù)字法分為觀察組和對照組，每組15例。觀察組患者年齡35～77歲，平均年齡為50.3歲。對照組患者年齡38～74歲，平均年齡為48.7歲。根據(jù)臨床FIGO分期，試驗組患者：Ⅱ期6例，Ⅲ期9例。對照組患者：Ⅱ期7例，Ⅲ期8例。組織學(xué)分型，觀察組漿液性囊性腺癌12例，黏液性囊性腺癌3例。對照組漿液性囊性腺癌13例，黏液性囊性腺癌2例。觀察組與對照組患者在年齡、分期、組織學(xué)類型等臨床特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均行滿意腫瘤細胞減滅術(shù)，術(shù)中殘存腫瘤直徑小于1cm。

1.2.1 觀察組患者于術(shù)后第1、3、5天應(yīng)用BR-TRG-I型體腔熱灌注治療系統(tǒng)進行腹腔熱灌注，灌注溫度維持在43℃，循環(huán)恒溫灌注1h，第1次灌注液加紫杉醇，按135～175mg/m2，采取中間數(shù)（30的倍數(shù)），第2次加洛鉑，按30mg/m2計算。第3次用生理鹽水灌注。對照組不做熱灌注化療，兩組均于滿意卵巢癌細胞減滅術(shù)后2周開始紫杉醇+順鉑方案靜脈化療，具體用量為：紫杉醇135～175mg/m2，順鉑75mg/m2，每21天一次，共計8次。取化療第1個周期后數(shù)據(jù)進行相關(guān)評價。

1.2.2 指標監(jiān)測方法 采靜脈血檢測腫瘤標記物CA125；細胞免疫功能通過抽取外周靜脈血測定T細胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指標。采用流式細胞術(shù)檢測T細胞亞群。根據(jù)WHO化療毒副反應(yīng)分級標準將化療毒副反應(yīng)分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級，一般0級、Ⅰ級不需處理，Ⅱ～Ⅳ級需對癥處理。依據(jù) WHO化療藥物急性和亞急性反應(yīng)進行評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0軟件進行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示；采用t檢驗。

2.結(jié)果

2.1 CA125水平比較

術(shù)后第1天兩組患者CA125水平無統(tǒng)計學(xué)差異，但術(shù)后第6d以及化療1療程后觀察組CA125顯著降低（P＜0.05），說明熱灌注對控制病情有明顯效果（表1）。

表1 兩組 CA125變化（n=20例）

2.2 不良反應(yīng)比較

化療后觀察組患者白細胞減少、惡心與嘔吐、消化道反應(yīng)、肝功能損害的發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。

表2 兩組卵巢癌患者不良反應(yīng)的比較（例）

2.3 觀察組T細胞亞群在熱灌注治療前后，檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較灌注前明顯增高，CD8+較治療前減少，差異均具有顯著性（P＜0.05），說明免疫改善；對照組治療后較治療前各值變化不明顯，差異無顯著性（P＞0.05）。見表3。

表3 灌注化療后 T 細胞亞群改變（n=15，±s，%）

表3 灌注化療后 T 細胞亞群改變（n=15，±s，%）

時間 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治療前 34.52±6.34 30.68±3.11 38.42±2.36 0.79±0.25治療后 65.68±6.35 48.15±4.25 28.02±1.58 1.71±0.21

3.討論

近年來，由于新研發(fā)的化療藥物及靶向藥物等的的不斷應(yīng)用，卵巢癌患者生存率有所提高，但5年生存率并沒有明顯改善，值得臨床探索更有效的治療方法。腹腔熱灌注化療是將化療藥物與灌注液混合加熱到一定的溫度，灌注到惡性腫瘤患者的腹腔中，利用高溫對腫瘤的直接殺傷效應(yīng)、高溫與化療藥物抗腫瘤的協(xié)同作用以及機械沖洗作用治療腫瘤，從而提高化療療效，降低化療毒副反應(yīng)，減少局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[3]。近十年來，這種治療方法在多個國家 的臨床實踐和科研中心得到了越來越廣泛的認同， 其可行性及安全性得到了大量臨床Ⅱ期和Ⅲ期試驗證實。目前國外已經(jīng)有多項腹腔熱灌注化療在卵巢癌術(shù)后應(yīng)用的研究，均表明了熱灌注化療在卵巢癌細胞減滅術(shù)后的可耐受性和可行性，有望成為卵巢癌治療的新的突破口[4-6]。洛鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥物，抗癌譜與順鉑相似，抗癌活性與順鉑相當(dāng)，較卡鉑更強，與其他鉑類藥物無交叉耐藥性，且毒副反應(yīng)明顯降低[7]。洛鉑在所有鉑類藥物中水溶性最好，無化學(xué)刺激性，相對分子質(zhì)量最大，不易透過體腔內(nèi)膜上皮間隙，利于藥物長時間在體腔保留，同時血漿清除速度快、體內(nèi)不易蓄積， 毒副作用小。上述特點為洛鉑應(yīng)用于體腔灌注化療提供了理論依據(jù)。邢雪花等[8]對洛鉑和順鉑聯(lián)合熱療治療惡性腹水的療效進行了比較，結(jié)果表明洛鉑組的有效率和生活質(zhì)量改善率明顯高于順鉑組、毒副作用顯著低于順鉑組。吳海濤等[9]研究表明洛鉑聯(lián)合多西他賽進行腹腔熱灌注化療治療腹膜癌安全性可接受，有助于延長患者生存期。本實驗的結(jié)果表明在中晚期卵巢癌滿意細胞減滅術(shù)后應(yīng)用洛鉑聯(lián)合紫杉醇腹腔熱灌注化療，能夠提高臨床療效，沒有明顯增加不良反應(yīng)，可以臨床應(yīng)用。