呼出氣一氧化氮檢測在變應性支氣管肺曲霉菌病隨訪中的價值

張黎，劉雙，龍芳，黃克武

（1.北京大學國際醫院 呼吸與危重癥醫學科，北京 102206；2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 呼吸與危重癥醫學科，北京 100020）

變應性支氣管肺曲霉菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA）是人體對吸入或者定植于氣道內的曲霉菌抗原發生變態反應而引起的由嗜酸性粒細胞、肥大細胞等介導的肺部炎癥疾病，患者一般有哮喘或者囊性纖維化病史，表現為血清總IgE和煙曲霉特異性血清過敏原總IgE（簡稱總IgE）升高、肺嗜酸性粒細胞炎癥及主要由嗜酸性粒細胞介導的組織損傷[1]。

血清總IgE水平是ABPA患者診斷及隨訪的重要檢查手段，新的診斷標準將血清總IgE水平＞1 000 IU/ml作為主要診斷標準之一。在治療隨訪過程中，如果患者血清總IgE較前升高≥50%并伴有臨床癥狀和/或影像學加重，考慮患者此時處于復發加重時期；如果治療8周時患者血清總IgE較前下降≥25%，認為治療有反應，患者處于臨床改善期[2]。因此，在ABPA治療過程中，臨床醫生常常將血清總IgE水平及其變化幅度作為判斷患者是否加重或者穩定的依據，從而調整系統性激素等藥物的用量。然而，無論是正常人還是ABPA患者，血清總IgE水平變化范圍很大[3]，臨床工作中也發現，一些ABPA患者即使處于加重期，血清總IgE水平較穩定期無明顯升高，卻伴隨著癥狀加重和/或血嗜酸性粒細胞（Eosinophil,EO）水平升高，需增加糖皮質激素用量才能控制病情。而一部分ABPA患者即使處于非加重期（包括緩解期、治療反應期），血清總IgE水平也非常高，或較加重期總IgE水平無明顯下降。因此，血清過敏原總IgE水平預測患者是否加重存在一定局限性。

ABPA是一種肺內嗜酸性粒細胞介導為主的炎癥疾病，然而血嗜酸性粒細胞與肺內嗜酸性粒細胞水平無相關，只有一部分患者會表現為血嗜酸性粒細胞水平升高。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide,FeNO）可以反應中心或者外周氣道嗜酸性粒細胞介導的炎癥水平，在哮喘患者的診斷和治療過程中已經得到廣泛應用[4-5]，但目前尚無FeNO在ABPA患者中的相關研究。鑒于血清總IgE水平在ABPA患者的診治過程中有重要指導價值，本文以血清總IgE作為對照，回顧性分析隨訪中同時檢測過FeNO濃度的ABPA患者，來評估FeNO濃度檢測在ABPA患者中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年1月-2016年1月北京朝陽醫院和北京大學國際醫院門診隨診或者住院的成人ABPA患者。納入標準：（1）易患因素：支氣管哮喘或者囊性纖維化；（2）必要條件（2項均應滿足）：①I型（速發型）曲霉皮膚試驗陽性或者曲霉菌特異性血清總IgE水平升高；②血清總IgE水平升高（＞1 000 IU/ml）。排除標準（至少符合3項中的2項）：（1）血清曲霉菌沉淀素或者特異性血清總IgG抗體陽性；（2）符合ABPA肺部影像表現：包括一過性病變（如肺實變、小葉中心結節、牙膏征、指套征、游走性片狀高密度影）或持續性病變（如雙規征、印戒征、支氣管擴張或胸膜肺纖維化等）；（3）未使用糖皮質激素情況下，外周血總嗜酸粒細胞總計數＞500個μl。注：如果患者血清總IgE水平＜1 000 IU/ml，但符合其他全部標準，也可診斷ABPA。

記錄患者的性別、年齡、病程、血清過敏原總IgE和煙曲霉特異性IgE、FENO值、影像學資料及治療方案。實驗室數據和FENO檢查需為同時進行，同一例患者的兩次檢查數據相隔8周以上。

根據患者的癥狀及治療情況分為加重期和非加重期兩組：①加重期是指已經明確診斷ABPA，近期（1月內）因呼吸道癥狀如咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難等加重或者影像學加重而住院或門診就診且增加全身系統性激素用量后癥狀得到控制和好轉的患者；②非加重期是已經明確診斷ABPA，癥狀穩定，無咳嗽、咳痰、喘憋、呼吸困難等加重，門診定期復查未增加激素用量或者激素減量的患者。

1.2 檢測方法

采用瑞典Aerocrine公司NIOX MINO FeNO測定系統，參照美國胸科協會成人FeNO測量標準，受試者吸入不帶一氧化氮氣體，至肺總容量，并以50 ml/s恒定氣流呼氣（設定固定流速是因為FeNO有流速依賴性），使呼出氣達到穩定平臺期。主要檢測指標FeNO（ppb）（1 ppb=1×10-9mol/L），囑患者先將肺內氣體盡量呼出后，將口唇包緊過濾器，用力吸氣約5 s，之后再囑患者以平穩的氣流速度將肺內氣體排出，維持10 s左右，90 s后讀取數值。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 12.0統計軟件，計量資料以均值±標準差（±s）表示，比較符合正態分布的數據采用t檢驗，不符合正態分布數據采用非參數Mann-whitney檢驗；符合正態分布的相關性分析采用Pearson檢驗，不符合正態分布的相關性分析采用Spearman檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

納入分析的ABPA患者共15例，其中，14例患者為從未吸煙者，1例患者有吸煙史，但隨訪時已經戒煙3年。7例患者肺部影像有支氣管擴張表現。見表1。

15例患者中有3例患者有多次檢測數據：1例患者有2次數據，分別為加重期和非加重期；1例患者有3次數據，分別為1次非加重期和2次加重期；1例患者的3次數據，分別為1次加重期和2次非加重期。因此最后納入統計的為20例次，其中加重期人次為12例，非加重期人次為8例（見表1）。這些患者中，加重期的FeNO水平高于非加重期（P＜0.05），而兩組間的血清過敏原總IgE水平差異無統計學意義（P＞0.05）。雖然部分患者在檢測時仍服用糖皮質激素，但兩組之間服用糖皮質激素的量差異無統計學意義（P＞0.05）。（見表2 和附圖）。

3例有多次檢測數據的病例分別為病例5、病例13和病例14。病例5非加重期時FeNO為28 ppb，而加重期時升高至115 ppb，而兩次血清總IgE變化不明顯；同樣在病例13和病例14發現在加重期和非加重期過敏原血清總IgE變化幅度不如FeNO變化明顯。

表1 15例確診變應性支氣管肺曲霉菌病患者在隨訪中的臨床資料

續表1

表2 ABPA非加重期和加重期患者結果比較 （±s）

表2 ABPA非加重期和加重期患者結果比較 （±s）

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附圖 ABPA患者非加重期和加重期的總IgE、FeNO的比較

3 討論

FeNO是由氣道細胞產生，其濃度與炎癥細胞數目高度相關，作為氣道炎癥的標志物，廣泛用于氣道疾病尤其是支氣管哮喘的診斷和監測[4-5]。ABPA作為一種主要由嗜酸性粒細胞介導的炎癥性疾病，可引起FeNO水平升高。目前國內外尚無FeNO在ABPA患者中應用的相關研究，本文首次通過回顧性的分析來評估FeNO在ABPA診療中的臨床價值。

血清總IgE在ABPA的診治過程中具有重要指導價值[6-7]，因此，文本回顧的所有患者均為同時檢測過總IgE、FeNO檢查的患者，通過與血清總IgE水平進行比較，來評估FeNO檢測的價值。根據常規的ABPA分期標準，ABPA分為5期，即急性期、緩解期、復發加重期、激素依賴期及纖維化期[2]。本文未根據此分期對患者進行區分，而是根據臨床工作的需要，針對兩類主要的ABPA人群進行區分，一類為因咳嗽、咳痰、喘息等癥狀加重或者影像學加重而就診并且加用或者增加激素用量后癥狀得以好轉的確診ABPA的患者，另一類為確診ABPA且癥狀穩定在門診隨訪時未增加激素用量或者激素減量的患者。由于血清總IgE在不同人群中變化范圍很大，一般將其變化幅度作為治療有效或者面臨加重的標準[3]。但是在臨床工作中發現，血清總IgE的變化并不敏感，在許多癥狀加重的ABPA的患者中，一部分人血清總IgE升高幅度不明顯甚至降低，某種程度上對臨床判斷造成困擾。本文的數據也證實了總IgE在加重期和非加重期并無統計學意義，而FeNO水平在加重期高于非加重期，因此，FeNO水平或許可作為判斷變應性支氣管肺曲霉菌病患者是否處于加重期的預測因素之一，在治療隨訪中具有重要價值。

FeNO水平受影響因素較多，比如吸煙、使用激素等[8]。本文所納入的患者僅1例為曾經吸煙患者，已戒煙3年，余為從不吸煙患者。部分患者檢測前仍在使用系統性激素治療，經統計分析，糖皮質激素的用量在兩組之間差異無統計學意義。一般來說檢測FeNO之前需停用糖皮質激素，然而系統性糖皮質激素是ABPA的主要治療手段[9-10]，不能輕易停用。反而言之，如果在使用激素的情況下患者的FeNO水平仍比較高，更反映了氣道嗜酸性粒細胞炎癥水平的增高。

如同過敏原總IgE，FeNO水平在不同個體中差異較大，變化幅度或許更能體現病情變化。有多次檢測結果的病例5、病例13和病例14來看，在加重期FeNO升高幅度較大似乎高于總IgE的變化幅度，但由于樣本量小，尚需更大樣本進行進一步前瞻性分析以證實。

綜上所述，在ABPA隨訪的過程中，除了血清總IgE以外，FeNO檢測也可為監測指標之一，有助于及時發現即將面臨癥狀加重的患者，從而合理調整用藥。且FeNO作為一種無創、快捷的檢測方法，便于臨床醫生采用。