血清膽紅素變化對心臟再同步化治療術后反應性預測的價值

張燦，陳康玉，王齊，鮑佩，丁曉梅，嚴激

[中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)心內科，合肥 230001]

慢性心力衰竭患者中肝功能異常很常見，最多見為膽紅素升高明顯[1-2]。血清膽紅素水平與血流動力學改變關系密切，心力衰竭患者血清膽紅素水平升高，被認為與心血管不良事件及死亡率密切相關[3]。近年來，隨著心臟電子植入裝置治療快速發展，特別是心臟再同步化治療(CRT)可以改善患者癥狀，提高活動耐量，改善心功能，降低心源性死亡率及心力衰竭再住院率[4-6]。但目前對于血清膽紅素水平與心力衰竭患者CRT術后反應性的研究較少，本文旨在探討CRT術后患者血清膽紅素水平變化與CRT療效的相關性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2015年1月到2016年6月因慢性心力衰竭在我院行CRT植入的患者。納入標準：(1)慢性心力衰竭患者規范化藥物治療后心功能Ⅲ—Ⅳ級；(2)竇性心律或心房顫動；(3)左室射血分數(LVEF)≤0.35；(4)QRS時限≥120 ms。排除標準：(1)膽囊結石、膽囊炎等膽道梗阻性疾病；(2)病毒性肝炎，肝硬化，肝臟腫瘤等；(3)胰腺炎，胰腺腫瘤；(4)其他所致膽紅素升高的原因，如藥物、溶血等。最終入選124例患者，收集所有患者術前病史資料，如血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)及心功能分級(NYHA)等。所有患者均行心臟彩色多普勒超聲、十二導聯心電圖檢查。術后1年隨訪時行心臟彩色多普勒超聲檢查，并檢測患者血清TBIL、DBIL、IBIL。

1.2 膽紅素檢測 清晨空腹抽取靜脈血5 mL，由日本日立全自動生化分析儀檢測血清TBIL、DBIL、IBIL。

1.3 CRT植入 采用常規的經心臟靜脈途徑，行左鎖骨下心臟靜脈穿刺或頭靜脈切開，穿刺成功后行冠狀靜脈竇插管和逆行造影，充分顯示心臟靜脈的各屬支，將左心室電極導線優先植入側靜脈或側后靜脈(均成功植入)。常規測試和10 V高壓起搏測試后，應用常規方法將右心室導線置于心尖部或間隔部，右心房導線置于右心耳處。測試完畢后，連接脈沖發生器，埋置于左胸前皮下或肌層囊袋內，逐層縫合切口。

1.4 CRT療效評價 CRT有反應：通過術后1年心臟超聲隨訪，滿足左室收縮末期容積(LVESV)縮小≥15%或左室射血分數(LVEF)絕對值增加≥5%。CRT無反應：術后1年LVESV縮小<15%或LVEF絕對值增加<5%。

2 結果

2.1 基線資料 共納入研究124例患者，根據CRT療效評價，分為CRT有反應組(83例)和CRT無反應組(41例)，兩組患者基線資料見表1。

2.2 CRT術后有反應組與無反應組血清膽紅素水平變化比較 CRT治療有反應率為66.9%。計算兩組術后膽紅素與術前膽紅素差值，并進行組間比較，CRT有反應組血清總膽紅素的變化(ΔTBIL)及間接膽紅素的變化(ΔIBIL)較無反應組差異有統計學意義(P=0.008,P=0.016)。見表2。

2.3 logistic回歸分析 本次研究以124例患者資料為樣本，CRT反應狀況為因變量，賦值1=CRT有反應組，2=CRT無反應組。以前述單因素分析(表1,2)中P<0.05的指標性別、缺血性心肌病(ICM)、左束支傳導阻滯(LBBB)、肺動脈壓(SPAP)、ΔTBIL、ΔIBIL因素為自變量，建立logistic回歸模型。各變量賦值參見表3。回歸過程采用前進法以進行自變量的選擇，設定α=0.05。回歸結果：共有性別、ICM、LBBB、ΔTBIL 4個變量被保留入回歸方程(P<0.05，廣義決定系數R2=0.256)。logistic回歸分析提示，性別是CRT有反應的預測因子(OR=0.250，95%CI：0.071～0.874，P=0.030)，ICM是CRT有反應的預測因子(OR=8.535，95%CI：2.113～34.471，P=0.003)，LBBB是CRT有反應的預測因子(OR=0.233，95%CI：0.095～0.573，P=0.002)，ΔTBIL是CRT有反應的預測因子(OR=1.073，95%CI：1.006～1.144，P=0.033)，見表4。

表2 CRT有反應組與無反應組膽紅素水平變化比較

注：ΔTBIL為術后總膽紅素與術前總膽紅素差值，ΔDBIL為術后直接膽紅素與術前直接膽紅素差值，ΔIBIL為術后間接膽紅素與術前間接膽紅素差值

表3 logistic回歸模型自變量賦值

表4 多因素非條件logistic回歸分析結果

表1 CRT有反應組和CRT無反應組基線資料比較

注：NYHA為紐約心臟病協會，ICM為缺血性心肌病，Af為心房顫動，NT-proBNP為氨基末端B型利鈉肽前體，LBBB為左束支傳導阻滯，SPAP為肺動脈收縮壓，LVEDV為左室舒張末期容積，LVESV為左室收縮末期容積，LVEF為左室射血分數，ACEI為血管緊張素轉換酶抑制劑，ARB為血管緊張素受體拮抗劑，β-blocker為β受體阻滯劑，TBIL為總膽紅素，DBIL為直接膽紅素，IBIL為間接膽紅素

3 討論

近年來，膽紅素在各種慢性疾病中的作用越來越受到重視，如膽紅素的抗氧化、抗炎癥、抗增殖以及抗內皮功能障礙等[7-8]。在慢性心力衰竭患者中常合并肝功能異常，最常見也表現為血清膽紅素升高，而肝功能其他指標如丙氨酸氨基轉移酶，乳酸脫氫酶無明顯升高[9]。

多項研究表明，血清膽紅素水平升高與心力衰竭患者的全因或心臟死亡風險增高有關[10-13]。Ambrosy等[14]研究提示基礎總膽紅素升高和住院期間總膽紅素升高與全因死亡率和合并心血管死亡或再次因心力衰竭住院的風險增加有關。有研究提示[15]，慢性心力衰竭患者急性加重期總膽紅素水平是遠期死亡的獨立預測因子，隨總膽紅素水平升高，遠期病死率增加(P=0.038)。國內有研究對慢性心力衰竭急性加重患者進行回顧性分析[16]，多因素分析顯示總膽紅素水平和利鈉肽是死亡的獨立預測因子(P值分別為0.038、0.027)，并且相關性分析顯示總膽紅素水平與右室內徑、左室舒張末期內徑明顯相關(r分別為0.34、0.23)。對于慢性心力衰竭患者急性加重時，血清總膽紅素水平升高預測其遠期病死率增加。

另有研究發現[17]，心力衰竭患者CRT術后隨訪期總膽紅素降低的慢性心力衰竭患者，左室舒張末期直徑顯著降低，平均射血分數明顯增加；而在總膽紅素升高的患者，在隨訪前后心臟彩色多普勒超聲各指標并無明顯變化，同時，隨訪期總膽紅素水平降低的患者CRT術后心源性死亡率及心力衰竭再住院率更低(P=0.018)。本研究提示CRT有反應的患者，隨訪1年后血清ΔTBIL及ΔIBIL較無反應組差異有統計學意義(P=0.008，P=0.016)。同時logistic回歸分析顯示，隨訪期內總膽紅素水平的降低，是CRT反應性的獨立預測因子(OR=1.073，95%CI：1.006～1.144，P=0.033)。心力衰竭患者CRT術后血清總膽紅素的降低是反映CRT術后心功能變化的重要血流動力學指標，考慮可能是心功能改善，中心靜脈壓降低，肝血流量改善所致[17-18]。

本研究結果表明，慢性心力衰竭患者CRT術后有反應組血清總膽紅素水平明顯降低，并且血清總膽紅素的降低是CRT有反應的獨立預測因子。因此，血清膽紅素降低可作為評估CRT反應性的一種實用的臨床工具。