小劑量阿司匹林或聯合低分子肝素預防子癇前期效果評價

張飛芳 鄭秀娟 范徐妃 陳艷珍 葉麗燕

子癇前期（preeclampsia，PE）為妊娠期特有疾病，是嚴重威脅母嬰健康的妊娠并發癥，嚴重者可導致孕產婦和圍生兒死亡，發病率可達3%～5%[1]。25%的孕產婦死亡與PE相關[2]，全球每年約有6萬人死于PE相關疾病[3]。PE的具體發病原因尚不清楚，目前認為，與母胎界面血管內皮細胞功能障礙密切相關[4]，患者多伴有凝血/抗凝系統功能紊亂[3]。因此，對于PE高危孕婦的早期識別及干預一直是產科臨床工作中的熱點及巨大挑戰。小劑量阿司匹林（low-dose aspirin，LDA）或聯合低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）能有效預防 PE的發生及不良妊娠結局，但針對藥物使用的開始孕周尚存在爭議。本研究通過觀察不同孕周開始使用LDA或聯合LMWH對PE的發病及母嬰結局的影響，探討使用的有效性及安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2013年7月至2017年8月在本院就診經評估具有PE發病高危因素的孕婦360例，患者入組年齡 24～36（29.3±4.5）歲，孕周 12～25（15.3±2.6）周。按照隨機數字表法將孕婦分為LDA組、LDA與LMWH聯合治療組（聯合組）和對照組3組，每組120例。3組孕婦年齡、BMI、PE家族史、PE病史、高血壓病史、糖尿病史、慢性腎炎病史等比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經醫院倫理委員會批準和孕婦知情同意。

表1 3組患者一般情況比較

1.2 PE高危因素及PE診斷標準 PE高危因素及PE診斷標準均按照《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》[5]。PE高危因素包括：年齡≥40歲，BMI≥28kg/m2，PE 家族史（母親或姐妹），既往PE病史，存在的內科病史或隱匿存在（潛在）的疾?。òǜ哐獕骸⒛I臟疾病、糖尿病和自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等），初次妊娠，妊娠間隔時間≥10年，此次妊娠收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥80mmHg（孕早期或首次產前檢查時），孕早期24h尿蛋白定量≥0.3g或尿蛋白持續存在（隨機尿蛋白≥++1次及以上），多胎妊娠等。PE診斷標準：妊娠20周后出現收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg伴24h蛋白尿≥300mg/L，或隨機尿蛋白≥+。

1.3 方法 所有孕婦均在本院定期、正規產檢，初次就診完善各項檢查，各組孕婦接受不同的治療方案。LDA組：予阿司匹林75mg/d，1次/d，睡前頓服維持至孕28周。聯合組：在LDA組的基礎上加用LMWH，4 000IU，皮下注射，1次/d，連續7d。對照組：未采用上述藥物處置。各組孕婦均給予常規治療,包括休息、低鹽低脂飲食，評估和干預其心理狀況。《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》[5]推薦使用LDA預防子癇前期自妊娠12～16周開始用藥，維持至妊娠28周。本研究根據患者用藥開始孕周，將3組分為＜16周和≥16周亞組。PE發病后治療原則為休息、鎮靜、解痙、降壓，促胎肺成熟，必要時利尿。當血壓≥140/90mmHg，給予拉貝洛爾100mg，1次/8h口服控制血壓；血壓控制不良時加用硝苯地平30mg，1次/d口服；必要時予以硝酸甘油微泵靜脈推注，將血壓控制在130～150/80～100mmHg。若出現難以控制的高血壓、急性腎功能衰竭、心功能衰竭、胎盤早剝、子癇發作控制2h左右、胎兒窘迫及嚴重生長受限、羊水過少等嚴重危及母兒安全情況者則立即終止妊娠。

1.4 觀察指標 隨訪至產后6周，比較各組孕婦PE發病情況、妊娠結局、母嬰并發癥發生情況（包括終止妊娠孕周、產后出血、胎兒生長受限、剖宮產、早產兒、胎盤早剝等）。

1.5 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法；計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組孕婦PE發病、妊娠結局及母嬰并發癥發生情況比較 對照組1例孕婦并發HELLP綜合征，術后轉入ICU后因多器官功能衰竭死亡；LDA組和聯合組均無孕婦死亡。LDA組和聯合組PE發病率均明顯低于對照組，終止妊娠孕周均明顯晚于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。聯合組PE發病率明顯低于LDA組，差異有統計學意義（P＜0.05）。3組孕婦產后出血發生率、胎兒生長受限發生率、剖宮產率、早產兒率和胎盤早剝發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

2.2 3組孕婦不同孕周亞組PE發病、妊娠結局及母嬰并發癥發生情況比較 用藥開始孕周＜16周孕婦中，LDA組和聯合組PE發病率均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。用藥開始孕周≥16周孕婦中，聯合組PE發病率均明顯低于LDA組和對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。不同孕周亞組中LDA組和聯合組終止妊娠孕周均明顯晚于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。3組孕婦不同孕周亞組產后出血發生率、胎兒生長受限發生率、剖宮產率、早產兒率和胎盤早剝發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 3。

表2 3組孕婦PE發病、妊娠結局及母嬰并發癥發生情況比較

表3 3組孕婦不同孕周亞組PE發病、妊娠結局及母嬰并發癥發生情況比較

注：與對照組比較，*P＜0.05；與聯合組比較，△P＜0.05；▲為Fisher確切概率法校正值

3 討論

PE是一種多病因性疾病，可由多種原因介導胎盤血管內皮細胞損傷，內皮基底膜和膠原蛋白暴露，繼而引起血小板黏附聚集，活化的血小板進一步使擴張血管的前列環素與收縮血管的血栓素之間比例失衡，從而啟動凝血機制，最終導致凝血與纖溶系統平衡打破，出現高凝狀態。約40%～72%的PE患者存在凝血功能異常[6]，最終導致流產、胎兒生長受限、死胎等妊娠結局。目前認為胎盤功能異常是早發型PE的主要發病機制，而晚發型PE可能主要與孕婦基礎代謝性疾病相關[7-8]。

阿司匹林通過不可逆地抑制血小板環氧合酶-1的活性，進而減少血栓素A2的生成，從而抑制血小板聚集和釋放，是目前臨床應用活性最強的內源性血小板抑制劑之一[9]。Xu等[10]研究發現LDA可降低高危孕婦約10%的PE發病風險。本研究發現，與對照組相比，LDA組能夠使高危孕婦PE的發病率降低15.8%，與Xu等[10]研究相符。

LMWH通過激活抗凝血酶Ⅲ產生抗凝作用，加強抗凝血酶對凝血因子IIa、Xa和IXa滅活作用，降低血液黏稠度，改善微循環。D′Ippolito等[11]研究發現，LMWH可顯著提高胚胎早期滋養細胞的存活率，促進滋養細胞分泌基質金屬蛋白酶-2/9，增強滋養細胞侵襲性，促進胎盤血管的形成。本研究中，聯合組（13.3%）較對照組（36.6%）和LDA組（20.8%）預防PE的發生具有顯著效果。

LDA及LMWH應用于PE高危人群的預防已有豐富的臨床資料，結果顯示兩者單用或聯合使用均可顯著改善PE的發病及母嬰結局。研究表明當治療的開始時間≤妊娠16周時LDA可有效地預防PE，但由于孕婦個體因素，許多孕婦入組時間已超過16周，對于16周后開始使用LDA預防PE效果報道不一[12-13]。Meher等[14]發現在劑量為75mg/d時，開始用藥＜16周和≥16周PE發病率未見明顯差異。Roberge等[15]發現在阿司匹林劑量＜100mg/d時，用藥開始周數對療效并無影響；但當劑量≥100mg/d時，用藥開始周數＜16周時療效優于≥16周療效。但國內未見相關報道。本研究亞組分析結果顯示，在16周前即開始預防的患者中，LDA單獨使用或LDA聯合LMWH對于降低PE發病率、延長孕周有明顯效果，但兩組比較差異無統計學意義。在16周后才開始預防的患者中，LDA聯合LMWH預防PE發病的效果明顯優于LDA單獨使用。

LDA及LMWH可改善PE高危孕婦高凝狀態，但也可能會增加出血等風險。Duley等[16]研究提示阿司匹林的劑量＜75mg/d是安全有效的，不影響新生兒血小板聚集及肺循環。Helms等[17]報道妊娠早期使用阿司匹林可增加胎兒先天性心臟病患病風險，但在國內尚無此類病例報道，本研究中也未發現。Galambosi等[18]研究發現對于妊娠期使用LMWH輔助治療者，劑量＜75U/（kg·d）是安全的。

綜上所述，PE高危孕婦孕期使用LDA或LDA聯合LMWH抗凝治療可降低PE發病率，延長孕周，且不增加產后出血及胎盤早剝的風險。在孕12～16周開始藥物預防治療的PE高危孕婦建議每日LDA治療，而16周以后才開始預防者，建議LDA聯合LMWH治療。