直腸癌新輔助化療后不同手術間隔時間對療效及并發癥的影響

韓文華 錢 昆

直腸癌是位于乙狀結腸與齒狀線之間的癌癥，下端與肛管相連，屬于消化道的腫瘤，多呈惡性[1]。傳統的直腸癌治療采用手術形式，但多存在術后復發的棘手問題，因此，治療的方案也轉變為多學科參與的綜合治療[2-3]。有研究報道，新輔助化療與手術的聯用能夠提高患者的保肛率，同時還能有效降低腫瘤的復發率[4]。國外學者選擇直腸癌患者的新輔助化療與手術的時間間隔的時間為1～12周，而國內學者多選擇4～8周[5-6]，對于最佳手術時間爭論不一，還未達成共識。因此，本文通過收集60例直腸癌患者的臨床資料，探討新輔助化療結束后不同手術間隔時間對臨床療效及并發癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2010年3月至2017年8月收治的60例接受新輔助化療的初治直腸癌患者，其中男性34例，女性26例，年齡35～78歲(平均年齡為50歲)，其中腺癌 42 例、黏液腺癌 10 例、鱗癌4 例、未分化癌 4 例。所有病例符合以下條件：①組織病理學檢查初次確診為直腸癌；②手術前直腸指診聯合腹部及骨盆CT檢查評估直腸癌分期在Ⅱ～Ⅳ期，無遠端轉移；③適用于距肛門<12 cm的直腸癌[7]；④無嚴重的心肺疾患肝腎功能基本正常；⑤所有患者均知情同意并簽署知情同意書。根據新輔助治療結束至手術的間隔時間分為觀察組(新輔助放化療結束后≥8周)和對照組(新輔助放化療結束后<8周)，每組30例。觀察組：男性21例，女性9例，年齡 35～73(48.8±7.5)歲。對照組：男性23例，女性7例，年齡36～75(49.8±8.2)歲。2組患者一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

患者在手術前均接受FOLFOX方案的化療，具體為：奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業股份有限公司生產，生產批號:H20103130)，劑量為130 mg/m2，第1天；氟尿嘧啶(海南中化聯合制藥工業股份有限公司生產，生產批號:H41025157)靜脈推注，劑量為400 mg/m2，之后以600 mg/m2劑量進行靜脈滴注，并維持24 h，第1天和第2天；亞葉酸鈣(青島國大生物制藥股份有限公司生產，生產批號:H20134071)靜脈滴注，劑量為200 mg/m2，第1天和第2天，每 2 周為1個療程。化療前及化療后行CEA值、血常規、肝腎功測定以及腫瘤病理分期。新輔助化療后，根據患者的癌腫情況選擇腹會陰聯合直腸癌根治術或經腹直腸癌切除術。

1.3 研究指標

全部患者接受新輔助化療及手術方案治療后，根據《美國癌癥委員會病理腫瘤分期指南》對切除的腫瘤標本進行病理緩解評估[8]。觀察2組患者的CEA值、腫瘤分期、并發癥發生率。腫瘤降期定義為：術后病理分期<治療前臨床分期。腫瘤病理消退(tumor regression grading，TRG)分級標準[9]：TRG1：腫瘤輕微消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化，不超過腫瘤的25%；TRG2：中度消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化，纖維化占26%～50%；TRG3：腫瘤消退良好，纖維化細胞長出腫瘤外，占50%以上；TRG4：腫瘤完全消退，已經完全找不到腫瘤細胞，僅見纖維組織。

1.4 統計學方法

應用SPSS 22.0統計軟件進行，計量資料采用均數±標準差表示，采用t檢驗或秩和檢驗。計數資料用百分比(%)表示，采用卡方檢驗，取P<0.05時差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 新輔助化療前后CEA值比較

2組直腸癌患者化療后的CEA值均較新輔助化療前降低，并且差異有統計學意義(P<0.05)；組間比較CEA值無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 新輔助化療前后CEA數值變化

2.2 2組腫瘤降期及降級比較

腫瘤病理清退分級TRG0、TRG1、TRG2、TRG3、TRG4，觀察組分別為2例、6例、6 例、9例、7例，對照組分別為5例、8 例、5例、8例、4例，差異無統計學意義(P=0.557)；T分期降期率觀察組70.0%，對照組43.3%，2組差異有統計學意義(P=0.037)；N 分期降期率觀察組63.3%，對照組33.3%，2組差異有統計學意義(P=0.02)，見表2。

表2 2組腫瘤降期及降級比較(例，%)

2.3 2組術后近期并發癥發生情況

2組均出現吻合口漏、吻合口出血、腸梗阻、盆腔感染，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組術后近期并發癥發生比較(例，%)

3 討論

直腸癌是比較常見的消化道惡性腫瘤,根據WHO報道，全球每年新發120萬患者,死亡人數約60萬余[10]。在世界范圍內，不同地區直腸癌的發病率和死亡率存在較大差異。近年來，伴隨著我國人群飲食中動物蛋白比重加大，生活節奏的改變及生活壓力的增大，結腸癌的發病率不斷提升[11]。直腸癌的治療以手術切除病變為主，但是由于其解剖和生理位置的特殊性，低位直腸癌根治手術后無法保留肛門，這極大地降低了患者手術后的生活質量，而且局部復發率較高，甚至達到10%～15%[12]。為了提升低位直腸癌患者的生活自理能力，近年來，國內外學者一直致力于在手術前降低直腸惡性瘤的分級分期和縮小腫瘤生長范圍的臨床研究，力求達到手術術式保留肛門和延長患者根治術后生存率的目的。到目前為止，已有大量研究證明[13-14]，手術前采用新輔助化療可以讓腫瘤降期甚至消退，腫瘤縮小，明顯增加手術切除率，降低局部復發率，提高了保肛率和生存率，甚至有部分不可手術的患者也再次獲得了手術的機會。因此，我們采用新輔助化療隨后行根治性手術治療直腸癌患者。

傳統的新輔助化療，臨床上認為宜在6周內便實施手術[15]。這部分學者認為這樣既可以提高腫瘤的反應性，還能讓患者從化療導致的不良反應中恢復，有助于手術的順利進行及術后的康復，如果手術間隔時間太長容易引起盆腔纖維化而增加手術的難度和手術并發癥[16]。但也有研究報道，將新輔助化療與手術的時間間隔延長至6周、7周或更長時間，疾病的病理緩解率可能會更高，也能提高腫瘤根治性切除率[17]。因此，本研究通過收集我院2010年3月至2017年8月接受新輔助化療隨后行根治性手術直腸癌患者的臨床資料，探討新輔助化療后的不同手術時間間隔對腫瘤降期降級和臨床療效的影響。結果顯示，2組直腸癌患者化療后的CEA值均較新輔助化療前降低，并且有顯著性差異(P<0.05)。CEA是一種從結腸腺癌組織中提取出來的非特異性腫瘤的相關抗原，屬于一種具有人類胚胎抗原決定簇的酸性蛋白，可作為評判腫瘤的殺滅以及新輔助化療有效與否的指標。研究中2組的CEA值均較輔助化療前顯著降低，這表明化療藥物有效殺滅了直腸癌惡性腫瘤細胞，降低了腫瘤標志物水平，此結果與石永康等的研究結果一致[18]，這也肯定了新輔助化療在治療直腸癌中有一定療效。我們還比較了2組的T分期和N分期降期率，觀察組T分期降期率、N分期降期率與對照組比較，均有統計學差異，可以推測新輔助化療結束后至手術的間隔時間延長至8周以上，可以獲得較高的淋巴結降期率，與國內外文獻報道的研究結果一致[19-22]。考慮到延長手術時間間隔可能會導致過度纖維化，增加手術切除的難度，從而導致手術并發癥發生率的提升，我們還進一步比較了2組不同手術時間間隔行手術后導致的并發癥發生情況，結果顯示2組并無統計學差異，延長時間間隔≥8周并不會增加手術的并發癥，與Tran等的研究結果一致[23]。本研究受病例數少的限制無法具體分析8周以后具體的周數對療效的影響，而且隨訪時間較短沒有觀察局部復發率和遠期轉移率。以后的研究可擴大樣本量和加長隨訪時間進一步證明最佳的新輔助化療與手術的時間間隔。

綜上所述，新輔助化療具有一定的安全性和臨床價值。同時，延期手術是安全的，新輔助化療與手術時間間隔大于8周可以獲得較高的淋巴結降期效果，且不會增加手術的并發癥。