胺碘酮聯合美托洛爾治療心律失常的Meta分析

寧澤瓊，趙 先，胡冬梅，李韋韋，朱智靜，王婧雯

(空軍軍醫大學西京醫院藥劑科，西安 710032)

心律失常(cardiac arrhythmias)是最為嚴重的心血管疾病之一。胺碘酮(amiodarone)屬于Ⅲ類抗心律失常藥物，對多種心肌細胞膜鉀通道有抑制作用。美托洛爾(metoprolol)是一種心臟選擇性β1受體阻斷劑，對治療心律失常有一定的療效，能夠透過血腦屏障，進入神經中樞，起到中樞性抗心律失常的作用[1]。胺碘酮抗心律失常治療應用指南(2008年版)[2]顯示胺碘酮聯用β受體阻滯劑，較單用胺碘酮能有效地降低心臟性病死、心律失常及猝死的相對危險度，且用藥后不會因合用β受體阻滯劑而降低減慢心率的程度。用Meta分析法，通過對比和分析胺碘酮聯用美托洛爾治療心律失常的臨床療效，為臨床醫師選擇心律失常治療方案提供依據。

1 資料和方法

1.1納入標準 (1)研究類型：納入已發表、無論是否采取單盲或雙盲法的隨機對照試驗(Randomized controlled trials，RCTs)或隨機交叉試驗(Randomized crossover trials，RCOTs)；(2)研究對象：患者年齡、性別、種族不限，且有明確的臨床診斷結果為心律失常，如快速心律失常和心房顫動等；(3)干預措施：對照組采用單用胺碘酮治療，治療組采用胺碘酮聯合美托洛爾治療；(4)結局指標：文獻報道含有以下一項結局指標之一，即可能被納入：①總有效率，顯效率；②竇性心律轉復率；③舒張壓；④不良反應。

1.2排除標準 (1)重復發表的文獻；(2)數據無法提取的文獻；(3)病例報告和會議報告；(4)對照組使用藥物非胺碘酮；(5)動物試驗研究；(6)心律失常患者合并其他嚴重疾病，如慢性阻塞性腹部疾病、嚴重血流動力學改變等；(7)非隨機對照試驗或半隨機對照試驗；(8)未設立對照組。

1.3資料檢索 英文數據庫：PubMed，EMBASE和Medline；檢索詞:Metoprolol，Amiodarone，arrhythmia；時間：1990年～2014年2月。中文數據庫：CNKI，CBM，VIP，Wanfang；檢索詞：胺碘酮，美托洛爾，心律失常；時間：建庫至2014年2月。檢索時，未設置語種限制。

1.4納入研究的質量評價 采用Jadads質量評價法[3]對納入的文獻進行獨立的方法學質量評價，評分包括3項，即隨機方法、盲法和失訪情況。評分<3分為低質量文獻，評分≥3分為高質量文獻。

1.5統計方法 采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.1軟件進行Meta分析。計數數據(如顯效率、總有效率和竇性心律轉復率)用比值(OR)作療效分析統計量；計量數據(如舒張壓)采用標準均數差值(SMD)作療效分析統計量，兩者均用95%CI表示。對各納入文獻進行異質性檢驗，若I2>50%時，則各研究間有顯著的異質性，采用隨機效應模型進行合并效應量；I2≤50%時，則各研究間無顯著的異質性，采用固定效應模型進行合并效應量。

2 結果

2.1文獻篩選結果 根據檢索方法用關鍵詞檢索，最初檢索到文獻7 088篇，其中英文文獻6 555篇，中文文獻533篇。通過閱讀題目與摘要初步排除不相關研究7 029篇，對剔除后獲得的59篇文獻進行全文閱讀，排除不符合納入標準的研究，最終納入34篇文獻[4-37]。

2.2納入文獻的基本特征和質量評價 經過篩選，最終有34篇[4-37]文獻被納入。其中，33篇[4-27，29-37]為RCTs中文文獻；1篇為RCOTs英文文獻[28]，治療組3名患者由于用藥后伴有血流動力學惡化而停藥，最終只有17名患者完成試驗。試驗合計共有3 520例患者，對照組2 048例，治療組1 472例，療程為3～180 d。納入文獻的基本信息見表1，對照組用胺碘酮(A)，聯合組用胺碘酮聯合美托洛爾(A+M)。

表1納入文獻的基本特征

Tab.1 Characteristics of included studies

作者及文獻編號年份研究設計總樣本/例男/女比例對照組試驗組平均年齡對照組試驗組干預措施對照組聯合組結局指標侯玉麗[4]2010RCT9452/42—AA+M④李碩賢[5]2012RCT 9025/2024/2166.9±3.265.6±4.1AA+M②③④穆清[6]2013RCT19262/3456/4068.17±26.765.1±18.9AA+M①周文田[7]2012RCT10660/4658.3±6.8AA+M④左鷹等[8]2008RCT 7019/1521/1565.9±4.9 64.7±5.5AA+M②③④何水生等[9]2010RCT 8053/2765.2±5.2AA+M②③④高靖[10]2008RCT 6033/27—AA+M②③張盛開[11]2012RCT11231/2532/2458.9±3.958.2±3.6AA+M②③劉燕飛[12]2013RCT11258/5467.5±23.4AA+M②③④蔡坤明[13]2012RCT 8453/3167.8AA+M②③④熊煒燊[14]2013RCT196115/8157.12±8.4258.00±7.98AA+M①④苗慶林[15]2013RCT10860/4856.5±4.2AA+M①劉志高[16]2009RCT 7016/1820/16—AA+M②③④梅艷秀等[17]2010RCT 6016/1218/14—AA+M②③④鄒曉平等[18]2012RCT11429/2335/2756.76±5.2957.02±5.36AA+M③④董艷麗[19]2009RCT 6239/23—AA+M②③④高鄭霞[20]2012RCT286162/124—AA+M①②③付世全等[21]2010RCT13236/2837/31—AA+M①④谷國強等[22]2007RCT 8052/2850.2±6.5AA+M①④楊麗萍[23]2012RCT 6014/1615/155457AA+M①④羅珍強[24]2013RCT 9028/1726/1964.7±6.064.5±5.5AA+M①③④周玲[25]2013RCT 8051/2962.1AA+M①②③④吳玉等[26]2013RCT17654/3450/3864.1AA+M①④李迎新等[27]2008RCT8057/24—AA+M①④Bashir Y等[28]1992RCTs3716/458±14AA+M④梁宇等[29]2005RCT9627/1930/2064.3±12.665.4±13.5AA+M②④方杰[30]2013RCT 4628/1853AA+M①④許毓國[31]2012RCT6019/1117/1362.5±4.463.6±4.8AA+M①④魯體國[32]2013RCT10030/2036/1460.6±8.362.1±32.0AA+M①④于文敏[33]2009RCT8219/1536/12—AA+M①④鄔德朔[34]2012RCT130106/89—AA+M①④張國平[35]2012RCT 60—50.62±15.48AA+M①李東等[36]2013RCT16048/3245/3569.46±10.2367.87±10.16AA+M①張長堯等[37]2013RCT7752/2575±6AA+M②

注：結局指標：①顯效率和總有效率；②竇性心律轉復率；③舒張壓；④不良反應。

有3項研究[6，12，14]報道采用隨機分組方法，其余均未描述隨機分組的方法。全部納入研究均未報道是否采用盲法及分配方案隱藏。1篇英文文獻[28]報道了失訪情況。根據Jadads評分表評分，文獻評分為1～3分，多數文獻質量偏低。具體評價見表2。

表2納入文獻質量的評價結果

Tab.2 The results of quality assessment of included studies

編號作者和年份隨機序列的產生分配方案隱藏盲法資料完整性選擇性報告失訪其他偏倚基線Jadad評分1侯玉麗[4]2010未報告未報告未報告是否未報告否一致22李碩賢[5]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致23穆清[6]2013入院順序未報告未報告是否未報告否一致34周文田[7]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致25左鷹等[8]2008未報告未報告未報告是否未報告否一致26何水生等[9]2010未報告未報告未報告是否未報告否一致27高靖[10]2008未報告未報告未報告是否未報告否一致28張盛開[11]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致29劉燕飛[12]2013隨機數字表未報告未報告是否未報告否一致310蔡坤明[13]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致211熊煒燊[14]2013隨機數字表未報告未報告是否未報告否一致312苗慶林[15]2013未報告未報告未報告是否未報告否一致213劉志高[16]2009未報告未報告未報告是否未報告否一致214梅艷秀等[17]2010未報告未報告未報告是否未報告否一致215鄒曉平等[18]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致216董艷麗[19]2009未報告未報告未報告是否未報告否一致217高鄭霞[20]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致218付世全等[21]2010未報告未報告未報告是否未報告否一致219谷國強等[22]2007未報告未報告未報告是否未報告否一致220楊麗萍[23]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致221羅珍強[24]2013未報告未報告未報告是否未報告否一致222周玲[25]2013未報告未報告未報告是否未報告否一致223吳玉等[26]2013未報告未報告未報告是否未報告否一致224李迎新等[27]2008未報告未報告未報告是否未報告否一致225Bashir Y等[28]1992未報告未報告未報告是否報告否一致126梁宇等[29]2005未報告未報告未報告是否未報告否一致227方杰[30]2013未報告未報告未報告是否未報告否一致228許毓國[31]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致229魯體國[32]2013未報告未報告未報告是否未報告否一致230于文敏[33]2009未報告未報告未報告是否未報告否一致231鄔德朔[34]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致232張國平[35]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致233李東等[36]2013未報告未報告未報告是否未報告否一致234張長堯等[37]2013未報告未報告未報告是否未報告否一致2

2.3Meta分析結果

2.3.1顯效率 17篇文獻[4，14，16，20-24，26-27，30-36]報道了顯效率。異質性檢驗：P=0.09，I2=34%，表明各研究間無明顯異質性，用固定效應模型分析。見圖1。由圖1可知，Z=6.80，P<0.000 01[OR=1.91，95%CI(1.59，2.31)]。胺碘酮聯合美托洛爾組較單用胺碘酮組顯效率更高，且差異有統計學意義。

圖12組患者顯效率的Meta分析森林圖

Fig.1 Forest plot of Meta-analysis of marked effective rate in 2 groups

2.3.2總有效率 17篇文獻[6，12，16，20-24，26，27，30-36]報道了總有效率。異質性檢驗：P=0.01，I2=48%，表明各研究間無明顯異質性，用固定效應模型分析。見圖2。由圖2可知，Z=10.03，P<0.000 01[OR=0.27，95%CI(0.21，0.34)]，顯示胺碘酮聯合美托洛爾組較單用胺碘酮組總有效率更高，差異有統計學意義。

圖22組患者總有效率的Meta分析森林圖

Fig.2 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

2.3.3竇性心律轉復率 14篇文獻[5，8-13，16-17，19，20，25，29，37]報道了竇性心律轉復率。異質性檢驗：P=0.93，I2=0%，表明各研究間無明顯異質性，用固定效應模型分析。見圖3。由圖3可知，Z=8.83，P<0.000 01[OR=4.82，95%CI(3.40，6.83)]，顯示胺碘酮聯合美托洛爾組較單用胺碘酮組竇性心律轉復率更高，差異有統計學意義。

圖3提高2組患者竇性心律轉復率的Meta分析森林圖

Fig.3 Forest plot of Meta-analysis of sinus rhythm conversion rate in 2 groups

2.3.4舒張壓 13篇文獻[5，8-13，16-18，30，24-25]報道了舒張壓。異質性檢驗：P=0.05，I2=43%，表明各研究間無明顯異質性，用固定效應模型分析。見圖4。由圖4可知，Z=20.24，P<0.000 01[OR=-1.23，95%CI (-1.35，-1.11)]，顯示胺碘酮聯合美托洛爾組較單用胺碘酮組舒張壓降低程度更明顯，差異有統計學意義。

圖4降低2組患者舒張壓的Meta分析森林圖

Fig.4 Forest plot of Meta-analysis of diastolic blood pressure in 2 groups

2.3.5不良反應 27篇文獻[4-5，5-9，12-14，18-19，21-34，37]報道了不良反應。異質性檢驗：P=0.68，I2=0%，表明各研究之間無明顯異質性，用固定效應模型分析。見圖5。由圖5可知，Z=1.69，P<0.09[OR=1.30，95%CI (0.96，1.76)]。結果顯示，胺碘酮聯合美托洛爾組較單用胺碘酮組不良反應率低，差異無統計學意義。

2.4亞組分析 4篇文獻[6，14，16，20]報道了快速心律失常的總有效率，見圖6。各研究間快速心律失常總有效率存在異質性(P=0.10，I2=52%)，用隨機效應模型分析；Z=3.81，P=0.000 1[OR=4.08，95%CI(1.98，8.41)]，差異有統計學意義，表明結論與最初研究結果相一致。

亞組分析有12篇文獻[4，5，7-9，12-14，16-19]報道了快速心率失常的不良反應，見圖7。各研究間快速心律失常不良反應無明顯的異質性(P=1.00，I2=0%)，用固定效應模型分析；Z=0.92，P<0.36[OR=1.25，95%CI (0.78，1.99)]，差異無統計學意義，顯示結論與最初研究結果相一致。

圖52組患者不良反應發生率的Meta分析森林圖

Fig.5 Forest plot of Meta-analysis of ADR in 2 groups

圖6兩亞組患者總有效率的Meta分析森林圖

Fig.6 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in the 2 subgroups

2.5發表偏倚 17篇文獻[6，15-16，20-24，26，27，30-36]報道了顯效率，以顯效率做漏斗圖，基本對稱，大部分值均位于95%CI線內，表示發表偏倚較小。見圖8。

圖7兩亞組患者不良反應發生率的Meta分析森林圖

Fig.7 Forest plot of ADR incidence in 2 subgroups

圖82組患者不良反應發生率比較的漏斗圖

Fig.8 Funnel plot of ADR incidence in 2 groups

3 討論

Meta分析結果表明，胺碘酮聯合美托洛爾治療心律失常在顯效率、總有效率、竇性心律轉復率和舒張壓方面療效均優于單用胺碘酮組，且不良反應發生率低。不良反應主要表現為惡心、嘔吐、低血壓和心動過緩等臨床癥狀，大部分癥狀未做處理或經對癥治療，在停藥后可自行恢復。

本研究的局限性在于，納入的研究質量普遍偏低(Jadads評分在1～3分)：(1)多數研究未報道隨機方法；(2)納入研究未報道分配方案隱藏、未采用盲法；(3)缺乏大樣本多中心的研究。研究的局限性還表現在心律失常，包括多種分型，可能導致各研究之間納入患者和排除患者的標準不一致，如各研究間患者疾病的類型、病程、疾病的嚴重程度等都存在差異，進而導致各研究間患者資料基線可能存在差異，從而影響異質性檢驗的結果。為了進一步確認胺碘酮聯合美托洛爾療效的有效性和安全性，期待更多合理、科學的設計研究方案，并設立多中心、大樣本的隨機對照雙盲試驗來進一步驗證，從而指導臨床合理用藥[38]。