某院萬古霉素臨床使用合理性分析

王明明，朱志會，楚建杰，趙 先，王婧雯，文愛東*

(1.空軍軍醫大學附屬西京醫院，西安 710032；2.北京軍區北戴河療養院藥劑科，秦皇島 066100)

萬古霉素屬于三環糖肽類抗生素，對多種革蘭陽性菌有殺菌活性，對葡萄球菌，特別是對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌和腸球菌具有抗菌作用[1]，是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的一線用藥[2-4]。為了解某三甲醫院萬古霉素的臨床使用情況，筆者回顧性分析了醫院2017年1～6月363例使用萬古霉素的住院患者病歷，以期為萬古霉素的臨床合理使用和監管提供依據。

1 資料與方法

1.1資料來源 利用醫院信息系統(嘉和電子病歷平臺)調取醫院2017年1～6月使用萬古霉素(穩可信)的住院患者病歷363份，記錄患者基本情況(科室、年齡、性別)、臨床診斷、用法用量、治療結果、使用前病原學送檢、聯合用藥、血藥質量濃度檢測和不良反應發生率等。

1.2研究方法

1.2.1萬古霉素應用合理性評價標準 參考《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015版)》、《萬古霉素臨床應用中國專家共識(2011版)》、美國疾病預防和控制中心(CDC)和美國醫院感染控制實踐顧問委員會(HICPAC)公布的《萬古霉素合理使用指南》、第17版《新編藥物學》及萬古霉素藥品說明書等[1，5-7]，進行用藥適宜性和合理性評價，采用Excel 2013軟件進行數據匯總和統計分析。

1.2.2評價指標 (1)藥物利用合理性評價指標[8-9]：根據藥物利用指數(DUI)評估藥物利用合理性：DUI>1 提示使用不合理，存在藥物濫用傾向；DUI≤1提示使用基本合理。(2)用藥適宜性評價指標：評價使用萬古霉素的適應證、用法用量、溶媒、療程和聯合用藥等方面的適宜性。(3)使用前病原學送檢情況：統計患者微生物檢驗樣本送檢率、按照藥敏試驗結果選擇用藥率和病原學檢查結果。(4)是否存在越級使用情況：萬古霉素為特殊使用級抗菌藥物，需由副高職稱以上醫師開具；特殊情況可越級使用小于24 h，并及時請副高職稱以上醫師簽字確認。

2 結果

2.1患者基本情況 363例患者中，男性202例(55.65%)，女性161例(44.35%)；平均年齡48.37±21.46歲(最小年齡1 d，最大年齡89歲)；以41～65歲患者居多，占48.76%，見表1。

表1患者基本情況

Tab.1 General information of patients

2.2使用萬古霉素患者科室分布 該院萬古霉素使用科室分布較廣，骨科最多(31.40%)。治療用藥為93.39%，預防用藥為24.24%，預防用藥病歷多在骨科，見表2。

2.3萬古霉素臨床應用情況 363例患者萬古霉素的給藥劑量、療程、給藥途徑、治療效果及不良反應發生情況，見表3。

表2患者的科室分布

Tab.2 Distribution of patients in clinical departments

科室性質治療/例預防/例合計/例構成比/%骨科961811431.40ICU8128322.87血液內科350359.64腎臟內科260267.16神經外科192215.79心血管外科171184.96消化外科161174.68眼科170174.68燒傷與皮膚外科7071.93神經內科5051.38消化內科5051.38整形外科5051.38呼吸內科3030.83泌尿外科3030.83中醫科2020.55肝膽胰脾外科1010.28臨床免疫科1010.28合計33924363100.00

表3萬古霉素的臨床使用情況

Tab.3 Clinical use of vancomycin

項目類別例數(%)劑量(治療)3392 g·d-1(1 g,每日2次或0.5 g,每日4次)274(80.83)274(80.83)<2 g·d-1(多為0.5 g,每日3次)62(18.29)> 2 g·d-1(多為1 g,每日3次)3(0.88)劑量(預防)241.0 g16(66.67)0.5 g4(16.67)2.0 g3(12.5)1.5 g1(4.16)用藥療程/日363<7245(67.49)7～1482(22.59)>1436(9.92)給藥途徑363靜脈滴注251(69.14)局部(骨水泥/眼內注射)98(27.00)腹腔注射14(3.86)治療效果363治愈/好轉344(94.77)無效/其他19(5.23)不良反應7皮疹6(85.71)惡心1(14.29)

2.4萬古霉素藥物利用情況 363例住院患者萬古霉素總用藥量為4 333.5 g，總用藥時間為2 350 d，參照萬古霉素注射給藥的DDD值為2 g，計算DDDs=2 166.75，DUI=0.92，顯示用藥基本合理，不存在過度用藥的現象。

2.5萬古霉素藥物聯用情況 363例使用萬古霉素患者中，146例聯用其他抗菌藥物，聯用較多的是頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南，見表4和表5。

表4萬古霉素與其他抗菌藥物聯用情況

Tab.4 Combined use of vancomycin with other antibacterials

聯用情況例數構成比/%聯用1種129 88.36聯用2種149.59聯用3種32.05合計146100.00

表5聯合使用抗菌藥物種類分布

Tab.5 Distribution of antibacterials types for combined use

藥物分類品種例次青霉素哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉 4第一代頭孢菌素頭孢唑林 9頭孢他啶/他唑巴坦 7第三代頭孢菌素頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉45頭孢噻肟鈉/舒巴坦鈉 5頭霉素類拉氧頭孢 2碳青霉烯類亞胺培南西司他丁鈉25美羅培南22比阿培南 5硝基咪唑甲硝唑 4喹諾酮類莫西沙星 4左氧氟沙星 2氨基糖苷類阿米卡星 2抗真菌藥伏立康唑 9氟康唑 2

2.6病原學送檢情況 339份治療用藥病歷中，微生物送檢283例(83.48%)，送檢樣本來自血液、痰液和傷口分泌物等。使用前送檢病歷為241例(71.09%)。283例病原學檢查患者中，86例(30.39%)未檢出病原菌，197例(69.61%)病原學檢查呈陽性，排前3位的是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、屎腸球菌和鮑曼不動桿菌，見表6。

表6197例患者微生物送檢樣本病菌學檢查結果

Tab.6 Results of etiological examination for microbiological samples from 197 patients

病原菌例次構成比/%耐甲氧西林金黃色葡萄球菌4020.30屎腸球菌2814.21鮑曼不動桿菌2613.20糞腸球菌168.12耐甲氧西林表皮葡萄球菌199.64肺炎克雷伯菌136.60金黃色葡萄球菌105.08溶血葡萄球菌105.08陰溝腸桿菌 73.55大腸埃希菌 63.05白色假絲酵母菌 63.05肺炎鏈球菌 52.54表皮葡萄球菌 42.03銅綠假單胞菌 42.03人葡萄球菌亞種 21.02紋帶棒狀桿菌 21.02產氣腸桿菌 10.51近平滑假絲酵母菌 10.51黃曲霉菌 10.51

注：由于有同一患者感染多種致病菌，病原菌檢出的總例次高于檢出病原菌的病歷數。

2.7處方醫師權限及會診情況 調研的363例病歷中，均由具有高級專業技術職稱的醫師開具，并由醫院成立的特殊使用級專家會診庫人員參與會診。其中69例(19.01%)為藥劑科臨床藥師參與會診。

2.8血藥質量濃度監測情況 363例病歷中，血藥質量濃度谷濃度監測27例(7.44%)，其中萬古霉素血藥質量濃度小于10 mg·L-1者21例，血藥質量濃度為10～20 mg·L-1者6例。

2.9萬古霉素用藥適宜性評價 363例患者中，13例存在用藥不適宜情況，其中用法用量不適宜較多(10例，76.92%)，7例腎功能不全未調整劑量，3例日劑量大于2 g，存在超劑量給藥現象；聯合用藥不適宜病歷2例，為萬古霉素聯合具有耳、腎毒性的氨基糖苷類藥物；1例適應證不適宜，病原微生物送檢提示為大腸埃希菌，仍單用萬古霉素。

3 討論

3.1科室分布 該院萬古霉素使用病歷較多的科室是骨科(31.40%)和ICU(22.87%)等，其中預防用藥最多的科室為骨科18例(15.79%)。骨科病歷中80例(70.18%)為關節外科關節置換術摻入骨水泥中應用，骨水泥加入萬古霉素可在局部緩慢釋放藥物直接作用于病變部位，對骨科感染具有較好的治療效果[10-11]。

ICU患者病情較重，感染診斷及病原學檢查相對較明確，符合使用萬古霉素的適應證。血液內科使用萬古霉素多用于中性粒細胞缺乏伴發熱合并肺炎患者。對于中性粒細胞缺乏伴發熱，經驗性抗感染治療首先考慮使用抗革蘭陰性桿菌光譜抗生素，對有明確血培養革蘭陽性菌陽性或確診肺炎等情況可加用萬古霉素[1]，血液內科有21例萬古霉素聯合用藥亞胺培南西司他丁鈉/美羅培南。

腎臟內科使用萬古霉素多為用于腹膜透析相關性腹膜炎治療，腹膜透析相關性腹膜炎嚴重者可導致患者退出腹膜透析，甚至危及生命，根據國際腹膜透析協會2010年的腹膜透析相關性感染指南建議針對G+菌可選用第一代頭孢菌素或萬古霉素[12]，同時結合該院分泌物細菌培養為G+菌，且以耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌較多，因此使用萬古霉素相對較多。中樞神經系統MRSA感染推薦首選萬古霉素，其他科室使用萬古霉素患者亦有相應用藥指征。

3.2臨床應用 萬古霉素多以靜脈滴注給藥，成人常用量為1 g，12 h給藥1次[13]，其在體內基本不代謝，所給劑量90%以原型經腎消除，對于腎功能不全的患者以血肌酐值為參考，調整劑量，一般采用單次劑量不變、延長給藥間歇時間的方案。臨床對于革蘭陽性菌或MRSA引起的腹膜透析相關性腹膜炎選用萬古霉素時推薦15～30 mg·kg-1，腹腔注射，3～5 d 1次[14]。本次調查結果顯示，萬古霉素的DUI值為0.92，說明萬古霉素的使用劑量不存在濫用現象，但存在個別不適宜情況，有7例腎功能不全未調整劑量，3例日劑量大于2 g。

本次調查結果顯示，萬古霉素聯合其他抗菌藥物的比例為40.22%，多為病原菌尚不明確、單一抗菌藥物不能控制的混合或重癥感染(如ICU患者、膿毒血癥及顱內感染等)，大部分聯合抗革蘭氏陰性菌藥物，少部分聯合抗真菌藥物，其中聯用較多的抗菌藥分別是頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南。有2例與阿米卡星聯用，對覆蓋感染菌群雖有協同作用，但萬古霉素和氨基糖苷類均有耳、腎毒性[15-17]，因此臨床應謹慎使用。

3.3治療藥物監測 萬古霉素谷濃度與感染治療失敗率和腎毒性相關性較強，是否常規開展萬古霉素治療藥物監測持續爭論多年[18-20]。中國萬古霉素治療藥物監測指南推薦：對于一般成人患者，推薦萬古霉素目標谷濃度維持在10～15 mg·L-1(推薦強度1，證據質量C)。對于嚴重MRSA感染的成人患者，建議萬古霉素目標谷質量濃度維持在10～20 mg·L-1(推薦強度2，證據質量C)[18]。本次調研結果顯示，不良反應7例(1.93%)，其中6例為皮疹，1例為胃腸道反應，未發現耳、腎毒性。萬古霉素血藥谷質量濃度監測27例(7.44%)，血藥質量濃度小于10 mg·L-1者21例(臨床療效無效1例，其他均好轉)，血藥質量濃度為10～20 mg·L-1者6例。

3.4臨床應用管理 萬古霉素屬于特殊使用級抗菌藥物，臨床應嚴格按照規定使用。本次調研結果顯示，微生物標本送檢率為83.48%，而使用前送檢率為71.09%，低于國家要求(不得低于80%)。通常萬古霉素使用前，未送檢或未檢出病原菌時，醫生予以經驗性抗感染治療，療效較好，一旦明確病原菌即根據藥敏結果調整抗菌藥。但有1例病原微生物送檢提示為大腸埃希菌，仍單用萬古霉素。

綜上所述，該院萬古霉素的臨床使用基本合理；DUI值為0.92，不存在濫用現象，但存在個別用藥不適宜現象及使用前微生物標本送檢率偏低。因此，應加強萬古霉素合理使用培訓，持續開展萬古霉素合理使用專項點評，及時糾正不適宜用藥現象，以保障臨床安全、有效、合理用藥。