美沙拉嗪合成工藝改進

楊 歡，王 貝

(武漢華夏理工學院 生物與制藥工程學院，湖北 武漢 430223)

美沙拉嗪又稱5-氨基水楊酸，被廣泛應用于臨床，已經成為治療炎癥性腸病的首選藥物。通過對5-氨基水楊酸合成的深入研究，不難發現其主流合成路線有三種：水楊酸偶氮中間體還原法、Kolbe合成法(加壓反應法)、水楊酸硝基還原法。本文以教學實驗為基礎，采用水楊酸硝基還原法制備5-氨基水楊酸[1]。合成路線如下：

水楊酸硝基還原法優點是操作簡單，原料易得，生產成本低適合工業規模化。缺點是產率較低，提純精制比較困難，大量酸堿和鐵粉對環境帶來污染。

1 原料與儀器

1.1 原料

水楊酸(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)；乙酸(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)；濃硝酸(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)；濃鹽酸(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)；濃硫酸(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)；亞硫酸氫鈉(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)；氨水(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)；氫氧化鈉(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)。

1.2 儀器

FC204分析天平(上海精密科學儀器有限公司)；RY-1熔點儀(天津市分析儀器廠)；IRAffinity-1S型傅立葉變換紅外光譜儀(島津公司)。

2 實驗部分

2.1 5-硝基水楊酸的制備

在100 mL的三口燒瓶中依次加入水楊酸和蒸餾水和體積比為2∶1的醋酸與丙酮。攪拌加熱至55℃，用分液漏斗，在10min內緩慢地滴加適量的68%硝酸和冰醋酸(10∶1)混合硝化劑。加熱至65～75℃，反應進行約2 h。停止反應，將三口燒瓶中的溶液倒入60mL蒸餾水中，在5℃下冷卻2 h，過濾。將不溶物溶于60mL 85℃的蒸餾水中，再進行熱過濾，干燥濾餅。得到淡黃色粉末即為5-硝基水楊酸。反應方程式如下：

反應機理：硝化反應是向水楊酸的苯環中引入硝基(-NO2)的過程。苯環上硝化的反應機理為：硝酸的羥基(-OH)與水中氫離子結合，然后被脫去水變成硝酰正離子(-NO2)的中間體，最終與苯環進行親電芳香取代反應，再失去一個質子。

水楊酸分子苯環中，有兩類定位基團，第一類鄰對位定位基-羥基(-OH)，第二類間位定位基-羧基(-COOH)，苯環上兩種定位基，共同作用，主要由鄰對位取代基，決定硝基進入的位置。則在水楊酸中，硝基易取代在3位和5位。硝化反應的主要產物有兩種，分別是5-硝基水楊酸與3-硝基水楊酸[2]。

2.2 5-氨基水楊酸的制備

在三頸燒瓶中投入3 mL濃鹽酸和50 mL蒸餾水，加熱至60℃，加入還原性鐵粉2g，加熱回流3～4min，投入5-硝基水楊酸1.5 g，以400 r/min的轉速攪拌5min。將剩余的5-硝基水楊酸4.5g及還原性鐵粉6g分三批，每樣間隔5min加入，升溫至煮沸狀態下反應約1.5 h。停止反應，趁熱用50%NaOH溶液調節pH值至11～12，析出固體。抽濾，濾餅用蒸餾水沖洗兩次。濾液加入保險粉2 g，用40%硫酸酸化至pH值=3。冷卻析出固體，抽濾干燥即得粗品[3]。反應方程式如下：

反應機理：以鐵粉為還原劑時，鐵粉作為電子供給體。由親核試劑水作為質子供給體。兩者交替對硝基(-NO2)進攻，先讓一個氧接受兩個質子，脫去一分子水。形成氮氧雙鍵(-N=O)，再接受一個電子和質子，形成肟羥基(C-N-OH)，逐步形成羥胺(-NH-OH)，斷裂羥基得到一個質子，形成氨基(-NH2)。常加入稀酸，使鐵粉表面的氧化鐵反應，生成亞鐵鹽。從而作為催化電解質，形成活化鐵，易于反應。最后形成有Fe2+和Fe3+的四氧化三鐵的鐵泥。5-硝基水楊酸的苯環中有羥基這樣的供電子基，使氮原子上的密度增大，不易接受電子，則要增加反應溫度，常在100℃左右進行[4]。

以含氧硫化物(連二亞硫酸鈉)為還原劑，為電子轉移還原機理，連二亞硫酸鈉為電子供給體，水為質子供給體。常在堿性條件下使用，常溫下進行還原反應，讓硝基的還原更加徹底[5]。

2.3 5-氨基水楊酸的精制

精制流程示意圖見圖1。

圖1 5-氨基水楊酸的精制流程示意圖

將粗品溶于80 mL熱的蒸餾水中，溶液用濃鹽酸調至pH值=1，加入活性炭2 g，加熱煮沸5min，趁熱過濾，少量熱蒸餾水洗滌。滴加氨水，調節至pH值=3。冷卻至5℃，約1 h后取出，進行過濾。冰水沖洗，洗滌兩次。干燥，得粉紅色針狀晶體，計算產率。

反應機理：5-氨基水楊酸在酸性或者堿性條件下都能夠溶解，堿性條件下，先形成羧酸鹽，隨著pH值的升高，在形成酚鹽[6]。

2.4 結構的表征

熔點測定：將樣品在90～100℃下干燥2h，研成細粉。向封口熔點毛細管進樣。將粉末在毛細管上口放入，使其自由落下，反復數次。加熱，調節升溫速率為1.0～1.5℃/min。記錄樣品在初熔到全熔時的溫度。

紅外光譜檢測：將1mg的干燥美沙拉嗪樣品與100 mg干燥的KBr共混研磨成粉狀。紅外光譜儀的測定范圍在400～4000cm-1，得到相應圖譜進行分析比較。

3 結果與討論

3.1 制備5-硝基水楊酸結果分析

表1 水楊酸與硝酸的不同物質的量比對產率影響

由表1可知，隨著水楊酸與硝酸的物質的量比升高，5-硝基水楊酸的產率由28% 提高到40%，當水楊酸與硝酸的物質的量比是1∶3時，產率達到最高值40%。而當水楊酸與硝酸的摩爾比繼續升高時，產率下降至29%，明顯降低。所以水楊酸形成5-硝基水楊酸的硝化反應，在65℃的反應溫度下，水楊酸與硝酸的摩爾比為1∶3時，產率比較理想。

表2 硝化反應不同溫度對產率影響

由表2可知，在70℃之前，5-硝基水楊酸的產率隨著反應溫度的升高而升高。反應溫度為70℃時，產率最高。溫度大于70℃之后，5-硝基水楊酸的產率隨著反應溫度的升高而降低。由此可知，升高反應溫度，會增加5-硝基水楊酸的產率；而溫度過高，不易發生5位的硝基取代反應，反而會降低產率。

對比水楊酸與硝酸的物質的量比1∶2.5和1∶3的幾組反應可以看出，不同比例隨溫度的升高，都在70℃，產率較為理想。且水楊酸與硝酸的物質的量比1∶3的效果更佳。產率為41.87%，產品測得熔點235～240℃，純度較好。

3.2 5-氨基水楊酸的合成結果

本文在還原反應之后，將得到的5-氨基水楊酸粗品進行精制。調至pH值=1使產物形成酸性水溶液，有益于活性炭除雜。再將pH值調至3，使產物成難溶鹽析出。干燥后，得到精制后的目標產物。

3.3 5-氨基水楊酸的表征

對制得的精品，測定了三組熔點溫度數據，見表3。

表3 熔點測定數據

由表3 可知，產物的熔點分別為276～280℃，274～280℃，275～280℃，而文獻報道[7]5-氨基水楊酸的熔點為274～275℃，基本符合要求。

對5-氨基水揚酸樣品紅外圖譜檢測，結果圖2。

圖2 5-氨基水楊酸樣品紅外檢測圖譜

從紅外光譜圖及峰值對應表中可以看出，雙峰3432 cm-1，3326 cm-1。有對稱和反對稱伸縮振動，為-NH2伯胺。2780 cm-1，2657 cm-1和2553 cm-1為雙V字大寬形吸收峰，是羧基-COOH中羥基(-OH)伸縮振動。1678 cm-1是-COOH中C=O伸縮振動。圖譜中1500 cm-1～1600 cm-1顯示為典型的苯環骨架振動。可以看出產物與5-氨基水楊酸有相同的官能團，與文獻[8]中的圖譜一致。因此推斷此化合物為產品是5-氨基水楊酸。