福多司坦?jié)饪s工藝優(yōu)化

呂蘭亭，王 九，余躍文，李 燦

(天方藥業(yè)有限公司制劑分廠，河南 駐馬店 463000)

1 現(xiàn)狀概述

福多司坦，英文名稱：Fudosteine，分子式：C6H13NO3S，相對分子質(zhì)量：179.239。

化學(xué)名稱：(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羥丙硫代)丙酸，CAS號: 13189-98-5。

分子結(jié)構(gòu)：

福多司坦為白色至微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。在水中易溶，在冰醋酸中微溶，在甲醇、丙酮或三氯甲烷中幾乎不溶。比旋度為-19°～-25°。

用途：用于支氣管哮喘、慢性喘息性支氣管炎、支氣管擴張、肺結(jié)核、塵肺、肺氣腫、慢性阻塞性肺氣腫、非典型分支桿菌、肺炎、彌漫性支氣管炎等呼吸道疾病的祛痰治療。

1.1 產(chǎn)品開發(fā)歷史

福多司坦是SS制藥公司以半胱氨酸為基本結(jié)構(gòu)，于1988年創(chuàng)制的新祛痰藥，1990年，SS制藥公司與同仁醫(yī)藥化工公司合作，從事這方面的工作；1995年9月，三菱威爾法瑪西股份公司參加本品的開發(fā)，推進(jìn)了本品的臨床開發(fā)；1999年10月申報生產(chǎn)，2001年10月首次在日本獲得批準(zhǔn)生產(chǎn)，由三菱制藥和S.S制藥生產(chǎn)。劑型為0.2 g的片劑，商品名分別為：Cleanal TABLETS(三菱制藥株式會社)，SPELEAR tablets 200(S.S制藥株式會社)。

1.2 主要合成路線

福多司坦合成主要有兩種路線，均以L-半胱氨酸為起始原料，一種方法是與鹵代丙醇在堿性條件下反應(yīng)得福多司坦；另一種是以水和乙醇做溶劑，L-半胱氨酸和丙烯醇在胺類化合物作用下反應(yīng)，得到福多司坦。兩種合成路線所用起始原料和反應(yīng)條件雖有所不同，但合成反應(yīng)之后都有減壓蒸餾濃縮處理環(huán)節(jié)，因此濃縮工藝的優(yōu)化具有普遍適用的意義。

1.3 存在問題

福多斯坦工藝流程：L-半胱氨酸溶解于堿性水溶液 → 流加3-溴-1-丙醇 → 保溫反應(yīng) → 加酸調(diào)整PH值 → 過濾 → 減壓濃縮 → 混合溶劑溶解過濾 → 降溫結(jié)晶 → 甩濾 → 烘干 → 粉碎 → 包裝。

1.3.1 現(xiàn)行濃縮工藝

目前福多司坦反應(yīng)液的濃縮是用通入普通搪瓷罐夾套內(nèi)的蒸汽為加熱源，經(jīng)抽真空和搪瓷片式冷凝器將罐內(nèi)的蒸發(fā)溶劑轉(zhuǎn)移并冷凝到溶劑接收罐，隨著反應(yīng)液中的溶劑蒸發(fā)、減少，最終將反應(yīng)液濃縮至稠膏狀。

1.3.2 需要優(yōu)化的原因

由于濃縮到后期時濃縮液粘度較大，所以濃縮罐所選攪拌器為錨式攪拌，錨式攪拌在濃縮時有兩個缺點，一是錨底攪拌最低端距罐體內(nèi)部底部距離偏大(受錨式攪拌橫向伸展尺寸的限制，至少20 cm以上)，底部的濃縮液因受到的攪拌力較小而處于相對靜止?fàn)顟B(tài)，熱傳導(dǎo)差，中心溫度低，靠近罐壁的液體溫度較高；二是錨式攪拌離心力較大、濃縮液甩壁現(xiàn)象嚴(yán)重，這就造成在濃縮后期，因攪拌與濃縮液接觸面太淺，形成的動態(tài)蒸發(fā)面過小，同時，濃縮罐在罐體底部加熱夾套面積小，變小的加熱面使熱傳導(dǎo)效率大大降低，結(jié)果造成濃縮液蒸發(fā)效果很差，濃縮時間成倍延長。另外，在濃縮后期為了縮短濃縮時間，就讓攪拌一直快速運轉(zhuǎn)，但攪拌會將濃縮液甩到罐體內(nèi)壁上，因粘度大附著在罐壁，長時間直接受熱，會造成產(chǎn)物破壞分解，如果減慢轉(zhuǎn)速，蒸發(fā)效果就差，濃縮液受熱時間過長，產(chǎn)物同樣會破壞分解。

2 優(yōu)化方案及驗證

2.1 物料和設(shè)備

福多斯坦反應(yīng)液(天方藥業(yè)有限公司福多斯坦生產(chǎn)線生產(chǎn))、搪瓷蒸餾裝置一套、水射真空機組、攪拌延伸橫梁、鼓泡分布器等。

2.2 優(yōu)化方案

為了克服這一難題，我們制定了兩個解決方案，第一方案是：在錨式攪拌底梁上加裝向罐底延伸的攪拌橫梁，最大限度地攪拌到濃縮液，改善濃縮液熱交換的效率而均勻受熱，提高濃縮液蒸發(fā)速度；第二方案是：在罐內(nèi)底部加裝鼓泡分布器，用氮氣在濃縮液中鼓泡，促進(jìn)濃縮液翻騰，增加蒸發(fā)膜面積，同時促進(jìn)熱量的快速傳導(dǎo)而使?jié)饪s液熱交換均勻。

2.3 生產(chǎn)驗證

2.3.1 方案一驗證

將加工好的攪拌延伸橫梁，用不銹鋼卡箍及硅膠墊固定在錨式攪拌底梁下面，使攪拌延伸最低點距罐底不超過5 cm，加入相當(dāng)于濃縮完成時濃縮膏體積的水，點動攪拌按鈕確認(rèn)攪拌效果，以罐內(nèi)水能被攪動起水花為合格。將罐內(nèi)清潔后轉(zhuǎn)入過濾后的反應(yīng)液，加蓋人孔蓋，開啟蒸汽、冷凝水、真空等相關(guān)閥門，攪拌下開始減壓蒸餾并計時，濃縮中后期同時降低攪拌速度，觀察攪拌效果和膏體粘壁情況，直至濃縮體積至標(biāo)定的液面位置，混合溶劑溶解后觀察液體顏色。按現(xiàn)行工藝步驟完成后續(xù)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，統(tǒng)計產(chǎn)品收率、性狀、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)。

2.3.2 驗證一的結(jié)果與分析

表1 驗證一的結(jié)果

通過表1中的數(shù)據(jù)可以看出，加裝攪拌延伸橫梁后，濃縮液粘壁現(xiàn)象得到改善，濃縮時間得到縮短，減輕了因粘壁使?jié)饪s液受熱分解形成的結(jié)晶液顏色，產(chǎn)品質(zhì)量(顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量)也因此而改善。

2.3.3 方法二驗證

將加工好的鼓泡分布器安裝于濃縮罐內(nèi)部最低處，在不遮擋分布器地面出氣孔的前提下，將分布器盡量靠近罐底。連接好氮氣管道后，加入相當(dāng)于濃縮完成時濃縮膏體積的水，緩慢開啟進(jìn)氣閥，觀察罐內(nèi)水被氮氣鼓泡的情況是否能達(dá)到沸騰狀態(tài)。將罐內(nèi)清潔后轉(zhuǎn)入過濾后的反應(yīng)液，加蓋人孔蓋，開啟蒸汽、冷凝水、真空等相關(guān)閥門，攪拌下開始減壓蒸餾并計時，在攪拌效果正常的情況下，氮氣流開到液面有明顯鼓泡，濃縮后期攪拌效果不理想時擴大進(jìn)氮氣量，讓膏液鼓泡加劇以增加蒸發(fā)量。同時降低攪拌速度，觀察膏體粘壁情況，直至濃縮體積至標(biāo)定的液面位置，混合溶劑溶解后觀察液體顏色。按現(xiàn)行工藝步驟完成后續(xù)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，統(tǒng)計產(chǎn)品收率、性狀、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)。

2.3.4 驗證二的結(jié)果與分析

表2 驗證二的結(jié)果

通過表2中的數(shù)據(jù)可以看出，加裝鼓泡分布器后，濃縮液粘壁現(xiàn)象得到改善，濃縮時間顯著縮短，減輕了濃縮液長時間受熱分解形成的結(jié)晶液顏色，尤其是產(chǎn)品質(zhì)量(顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量)不僅得到改善，而且也優(yōu)于方案一產(chǎn)品，這是因為在濃縮的整個過程中，濃縮液一直受到氮氣的保護(hù)，受熱分解反應(yīng)受到遏制，同時濃縮罐內(nèi)的氮氣能夠促進(jìn)溶劑蒸發(fā)，并且快速置換出溶劑蒸汽，大大縮短了濃縮時間。

3 結(jié)論

經(jīng)過上述生產(chǎn)驗證證明，加裝攪拌延伸橫梁或鼓泡分布器都可以縮短福多斯坦反應(yīng)液的濃縮時間，方案一改裝簡便、投入相對較少，生產(chǎn)操作簡單易行，但產(chǎn)品質(zhì)量卻不是最優(yōu)；方案二加裝鼓泡分布器雖然也不復(fù)雜，但加注氮氣等于增加了操作和成本投入，好在該方案濃縮時間縮短顯著，能源消耗得到節(jié)約，并且最終產(chǎn)品質(zhì)量也最優(yōu)，有很大的間接效益預(yù)期，所以最終將方案二應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。