過渡金屬催化烯烴串聯反應合成3,3-雙取代吲哚酮的研究進展

王瑞虹，于新章，孔祥鵬

(太原工業學院 化學與化工系，山西 太原 030008 )

吲哚酮廣泛存在于生物活性分子及天然產物及藥物分子中，是種很重要的雜環化合物[1-2]。3-雙取代的吲哚酮衍生物被報道有抗腫瘤、抗心血管疾病等重要的生物活性作用[3]3-雙取代的吲哚酮衍生物的合成方法有1，3偶極加成反應[4]、氧化重排法[5]、酰胺α芳基化反應[6]，靛紅與親核試劑的不對稱催化[7]等。近年來，化學家們挑戰從簡單的N-芳基丙烯酰胺為原料出發利用串聯反應來構建3-取代的吲哚酮化合物。本文將從不同的催化劑出發，結合不同反應物、機理等，對文獻報道的此類方法進行歸納總結。

圖1 含3,3雙取代吲哚酮結構單元的天然產物

1 過渡金屬Pd催化烯烴Heck反應串聯構筑3,3雙取代吲哚酮

早在2010年J.Zhu等[8]報道了 2-碘代N-芳基丙烯酰胺經鈀催化的Heck/氰化反應串聯合成了3烷基-3-氰甲基吲哚酮(式(1))。該反應經Pd(0)的氧化加成、Pd和雙鍵配位、配體交換、Pd(Ⅱ)還原消除幾個步驟。

2013年Z.H.Zhu課題組報道了鈀催化的芳基鹵化物和N-磺酰腙的串聯反應，合成了螺環吲哚酮。該反應先經歷分子內Heck類型鈀插入反應，形成的中間體繼續與卡賓前體N-磺酰腙發生分子間Heck反應，生成烯烴[9](式(2))。同樣經歷Pd(0)和Pd(Ⅱ)催化循環過程。

2011年G.S.Liu 課題組報道了鈀催化，2,2'-二嘧啶作為配體，二特戊酸碘苯與氟化銀作氧化劑條件下，N-芳基甲基丙烯酰胺化合物與乙腈的Pd催化sp2C-H官能化/sp3C-H官能化串聯反應[10](式(3))。該底物合成更簡便，不需要鄰位鹵素。反應機理研究表明該反應涉及PdⅡ和PdⅣ催化循環過程。

之后G.S.Liu 課題組在2012年報道了鈀催化氧化條件下，TMSCF3/CsF作為三氟甲基源的烯烴三氟甲基化反應，合成了含三氟甲基的吲哚酮[11](式(4))。

2 過渡金屬 Cu催化的自由基加成環化反應串聯構筑3,3雙取代吲哚酮

2012年，X.-H.Duan課題組報道了以甲苯類化合物與該類型的底物反應，在氧化亞銅催化TBPB作氧化劑烯烴烷基化/環化反應串聯形成吲哚酮類化合物[12](式(5))。

2013年，M.Sodeoka等人報道N-芳基丙烯酰胺化合物在碘化亞銅催化， Togni試劑提供三氟甲基自由基[13]在很溫和條件下烯烴三氟甲基化/環化串聯反應(式(6))。

同年，Z.Q.Liu 課題組報道了氧化亞銅催化，DCP做氧化劑的N-芳基丙烯酰胺化合物與烷烴的烷基化/環化反應串聯構筑了多種多樣的3-(2'-烷基)吲哚酮[14]，該反應過程為自由基歷程 (式(7))。

2014年，A．W．Lei課題組報道了由三氟甲基亞磺酸鈉與N-芳基丙烯酰胺化合物在二水合氯化銅催化過氧叔丁醇氧化體系下進行的烯烴三氟甲基化/環化串聯反應[15](式(8))。

我們課題組于2015年報道了碘化亞銅促進的AIBN與N-芳基丙烯酰胺自由基加成/環化串聯成環反應構建3-(2'-氰烷基)吲哚酮類化合物的方法[16](式(9))。

3 過渡金屬 Ag催化的自由基加成環化反應串聯構筑3,3雙取代吲哚酮

2013年,N.Jiao課題組報道了AgNO3催化，Ce(SO4)2氧化條件下TMSN3與N-芳基丙烯酰胺化合物的自由基加成/環化串聯反應，構筑了含疊氮基團的3,3-雙取代吲哚酮類化合物[17]，該化合物可進一步發生水解，click等反應。其中Ag在單電子轉移過程中起作用 (式(10))。同時S.D.Yang 課題組[18]報道了AgNO3催化下硝酸鋯氧化條件下TMSN3與 該底物的的疊氮化/芳基化反應。

同年，X.H.Duan課題組報道了氧化銀為催化劑，過硫酸鉀為氧化劑條件下，1,3-二羰基化合物產生的自由基與N-芳基丙烯酰胺化合物碳碳雙鍵加成再環化,構筑吲哚酮化合物[19]，丙酮等酮類底物也適用于該反應(式(11))。

2014 年X.S.Wang等報道了以AgSCF3作為催化劑過硫酸鉀為氧化劑，在乙腈溶劑的情況下，發生自由基加成/環化串聯成環反應[20]，合成了含三氟甲硫基的3,3-雙取代吲哚酮(式(12))。

同年，S.D.Yang等[21]報道了二苯氧膦在硝酸銀催化作用下產生的自由基,與N-芳基丙烯酰胺加成/環化反應構筑了3-膦酰基3-烷基雙取代吲哚酮(式(13))。

4 過渡金屬 Fe催化的自由基加成環化反應串聯構筑3,3雙取代吲哚酮

2013年J.H.Li課題組報道了三氯化鐵鐵催化，DBU作為配體，過氧叔丁醇為氧化劑，苯作溶劑條件下，N-芳基丙烯酰胺與四氫呋喃、二氧六環和乙醚等常見的醚類溶劑[22]反應合成了3，3-烷基雙取代吲哚酮(式(14))。反應機理如圖2。這類反應涉及自由基引發，自由基加成不飽和雙鍵接著與苯環sp2C-H鍵發生關環反應。其中鐵催化劑在單電子轉移過程起作用。

圖2 鐵催化自由基加成/環化反應機理

2014年,N.Jiao 課題組接著報道了Fe(NO3)3·9H2O催化、空氣氧化下N-芳基丙烯酰胺化合物與苯亞磺酸[23]的自由基加成環化串聯反應，構筑了含硫的吲哚酮類化合物(式(15))。廉價鐵催化空氣作氧化劑使這類反應更具有實用性。

2014年，J.Cheng課題組報道了氯化亞鐵為催化劑，二叔丁基過氧化合物[24]作為氧化劑，氮氣保護環境下，N-芳基丙烯酰胺化合物與甲基自由基加成/環化反應(式(16))。

Loh 等[25]發現在氯化亞鐵催化下高碘化合物Ph2IOTf會產生苯基自由基,與二氯甲烷或者四氯化碳作用得到二氯甲基或三氯甲基自由基,進而與N-芳基丙烯酰胺化合物進行加成/環化反應，得到相應的含氯原子的吲哚酮衍生物(式(17))。

2015年，我們課題組報道了Fe(acac)3催化過氧叔丁醇氧化條件下[26]，N-芳基丙烯酰胺化合物與簡單酰胺氧化加成/環化反應串聯高效合成3-酰胺官能化吲哚酮類化合物的方法(式(18))。

最近D.M.Du等報道了四水合氯化亞鐵催化作用下，含雜原子的自由基前體試劑與N-芳基丙烯酰胺化合物的自由基加成/環化反應[27]。該方法高效構筑了含吡咯、呋喃、噻吩等雜環的3，3雙取代吲哚酮(式(19))。

L.Wang課題組報道了可見光誘導、七水合硫酸亞鐵催化，雙氧水氧化條件下，二甲亞砜與N-芳基丙烯酰胺化合物進行自由基加成/環化串聯反應合成3-甲基-3-乙基吲哚酮[28]。該反應在室溫下反應兩小時即可完成，底物適應性良好(式(20))。

5 總結

綜上所述,以N-芳基丙烯酰胺為起始原料,Heck反應串聯或廉價過渡金屬催化自由基加成反應環化反應串聯是有效構建3，3雙取代吲哚酮的一種便捷方法。很多含N,P,S,O等雜原子的3，3-雙取代吲哚酮被合成，為復雜藥物分子的合成提供了一種可能的方法。近年來,隨著綠色化學理念的不斷深入,銥、銠等光催化劑[29]也被應用于催化此類反應,這也是綠色化學發展的一個趨勢。光催化、清潔氧化劑氧化應用于此類反應的報道甚少，這將是該反應的一個巨大機遇和挑戰。