非布司他治療2型糖尿病早期腎病合并無癥狀高尿酸血癥的療效觀察

劉丹，吳紅艷

(長江大學附屬第一醫院內分泌科，湖北 荊州 434000)

糖尿病腎病(DN)是導致終末期腎病的主要原因，同時也是心血管疾病的重要危險因素。以前的研究認為高血糖、高血壓和高血脂是糖尿病腎病的危險因素[1]。即使對于“三高”進行嚴格控制，2型糖尿病出現DN的比例和原有腎病進展的比例仍然高達36.4%和97.4%，這表明除了“三高”之外，應該還有其他未被發現的微血管危險因素存在[2]。許多研究表明無癥狀高尿酸血癥(HUA)是腎病發生和預后不良的獨立危險因素，血尿酸(SUA)與2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率(UAER)明顯相關[3-4]。傳統的降尿酸藥物別嘌呤醇可以延緩微量白蛋白尿的發生和發展，保護DN患者的腎功能[5-6]。非布司他是一種新型降尿酸藥物，它可以有效抑制黃嘌呤氧化酶(XO)，降低SUA水平，改善氧化應激。目前關于非布司他在DN中應用的研究還很少。本研究旨在評價非布司他對2型糖尿病早期腎病合并無癥狀HUA患者SUA、UAER及氧化應激的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象收集2015年9月至2016年1月在長江大學附屬第一醫院內分泌科住院的2型糖尿病早期腎病合并無癥狀HUA患者60例，以隨機數字表均分為兩組。治療組30例，男12例，女18例，年齡(46.3±8.4)歲，糖尿病病程(5.8±3.2)年；對照組30例，男13例，女17例，年齡(49.6±7.8)歲，糖尿病病程(5.2±2.4)年。兩組的一般資料比較均差異無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

入選標準：①符合1999年WHO 糖尿病診斷標準，且UAER在20～200 ug·min-1。②無癥狀HUA定義為：SUA男性和絕經后女性>420 μmol·L-1，絕經前女性>360 μmol·L-1，且無痛風、尿路結石等臨床癥狀發生。③排除各種原發性和繼發性腎小球疾病、泌尿系感染、腎盂腎炎和多囊腎。④沒有服用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素2受體拮抗劑、他汀類藥物等可以影響UAER的藥物。

本研究已經得到長江大學附屬第一醫院醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2治療方法對照組維持原口服降糖藥或胰島素方案不變，治療組在此基礎上加用非布司他片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號1506025JP)40 mg·d-1，治療24周。

1.3觀察指標比較兩組患者治療前后SUA、UAER及氧化應激指標8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)和3-硝基酪氨酸修飾蛋白(3-NT)的變化。使用ELISA法檢測血清8-OHdG和3-NT。

2 結果

2.1治療前后SUA的變化兩組患者治療前的SUA比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療組的SUA較治療前和對照組差異有統計學意義(P<0.05)。對照組的SUA較治療前差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2治療前后UAER的變化兩組患者治療前的UAER比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療組的UAER較治療前和對照組差異有統計學意義(P<0.05)。對照組的UAER較治療前差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3治療前后氧化應激指標的變化兩組患者治療前的氧化應激指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療組的8-OHdG較治療前和對照組均差異有統計學意義(P<0.05)。對照組的8-OHdG較治療前差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者的3-NT較治療前均差異無統計學意義(P>0.05)。治療組的3-NT較對照組差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 2型糖尿病早期腎病合并無癥狀HUA患者60例一般資料的兩組比較

注：HbA1c為糖化血紅蛋白；TC為總膽固醇；TG為三酰甘油；LDL為低密度脂蛋白膽固醇；HDL為高密度脂蛋白膽固醇

表2 2型糖尿病早期腎病合并無癥狀HUA患者60例治療前后血尿酸、UAER和氧化應激指標的比較

注： SUA為血尿酸；UAER為尿白蛋白排泄率；8-OhdG為8-羥基脫氧鳥苷；3-NT為3-硝基酪氨酸修飾蛋白

3 討論

無癥狀HUA指的是沒有痛風性關節炎發作或尿酸性腎結石形成的HUA。除了導致痛風性關節炎以外[7]，無癥狀HUA還與2型糖尿病、高血壓、代謝綜合征、腦中風以及心血管疾病緊密相關[8-12]。最近的研究表明血尿酸是DN的獨立危險因素[12-13]。OH等[14]在1743例健康韓國男性中進行了一項為期五年的前瞻性研究，結果顯示與基線SUA<321.3 μmol·L-1的受試者相比，基線血尿酸>380.8 μmol·L-1和在321.3～380.8 μmol·L-1之間的受試者出現微量蛋白尿的風險分別增加2.27倍和1.52倍。因此，控制糖尿病患者的SUA對于DN的預防和治療具有重大意義。

非布司他是一種新型非嘌呤類XO抑制劑，廣泛應用于痛風患者的降尿酸治療。與別嘌呤醇相比，非布司他不僅對氧化型和還原型XO都具有很高的親和力，而且對XO具有高度選擇性[15]。因此，非布司他的降尿酸能力遠比別嘌呤醇強大，副作用也明顯減少。本研究結果顯示，非布司他治療可以顯著降低合并HUA的2型糖尿病早期腎病患者的SUA。

除了降低SUA之外，我們的研究還發現非布司他治療組的UAER減少，該結果與多個動物實驗結果相一致。Lee等[16]在雄性Sprague-Dawley大鼠中進行的研究發現非布司他可以使糖尿病大鼠的蛋白尿減少。Komers等[17]也發現非布司他可以使2型糖尿病Zucker肥胖大鼠的SUA恢復正常，蛋白尿減少，腎結構改變減輕。臨床研究已經證實別嘌呤醇可以改善合并無癥狀HUA的2型糖尿病患者的蛋白尿和腎功能[5]，我們的研究表明非布司他也具有類似的腎臟保護作用。

氧化應激在DN的發生和發展中起重要作用。動物實驗已經證實非布司他可以使糖尿病大鼠的多種氧化應激標志物(尿8-OHdG、腎皮質硝基酪氨酸)水平下降[16]。在晚期慢性腎臟病患者中進行的臨床研究也發現非布司他可以降低血8-OHdG。本研究結果顯示，非布司他治療24周后，治療組的血8-OHdG水平較基線和對照組均明顯降低[18]，這表明非布司他可能是通過減輕氧化應激發揮其腎臟保護作用。有趣的是，我們檢測的另一個氧化應激標志物血3-NT水平治療前后差異無統計學意義，這與Akimoto等[18]和張徐明等[19]的研究結果一致。我們推測其原因可能是由于8-OHdG的生成比3-NT更加依賴XO所致。

氧化應激的減輕不僅可以保護腎臟，也可以保護心血管。動物實驗表明非布司他通過增強XO活性改善ApoE(-/-)小鼠的內皮功能，抑制動脈粥樣硬化斑塊形成[20]。此外，在阿霉素誘導的心肌病大鼠模型中，非布司他通過抗氧化和抗凋亡作用發揮心臟保護作用[21]。血尿酸是2型糖尿病患者頸動脈內膜病變的危險因素[22]。Liu等[23]進行了一項隨機平行對照研究，將176例合并無癥狀高尿酸血癥的2型糖尿病患者分為別嘌呤醇組和傳統治療組，觀察3年，研究結果顯示別嘌呤醇不僅降低SUA，同時改善胰島素抵抗，降低血hs-CRP，抑制頸動脈內膜中層厚度(IMT)。由于非布司他抑制XO的能力更強，其抑制IMT的能力可能也更強。日本就此已經于2014年啟動了PRIZE研究，旨在評價非布司他對高尿酸血癥患者IMT的效果[24]。

綜上所述，非布司他可以有效降低合并無癥狀HUA的DN患者的SUA，減輕氧化應激，從而減少蛋白尿，保護腎臟功能。此外，氧化應激的減輕還對糖尿病的另一個常見并發癥心血管疾病具有保護作用。因此，非布司他適合在合并HUA的DN患者中推廣應用。