博來(lái)霉素致過(guò)敏性休克1例

戴濱冰，趙婷媛，戴輝艷

(1.中國(guó)人民解放軍第421醫(yī)院心胸泌尿外科，廣東 廣州 510318；2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院海南分院血液科，海南 三亞 572000；3.武岡市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖南 武岡 422400)

淋巴瘤是一種淋巴細(xì)胞和或組織細(xì)胞惡性增值性疾病，霍奇金淋巴瘤是淋巴瘤的一種獨(dú)特類型，該疾病主要發(fā)生在淋巴結(jié)內(nèi)，主要表現(xiàn)為無(wú)痛性、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大，可伴有肝脾腫大，盜汗、乏力，晚期有貧血、發(fā)熱、惡病質(zhì)等。流行特點(diǎn)有：發(fā)達(dá)地區(qū)較落后地區(qū)多見(jiàn)；青年成人多見(jiàn)；白人多于黑人；男性多于女性。本研究報(bào)告1例老年女性患者，明確診斷為霍奇金淋巴瘤、結(jié)節(jié)硬化性型ⅣB期，首選ABVD方案(達(dá)卡巴嗪、博來(lái)霉素、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體、長(zhǎng)春瑞濱)化療卻初次靜注博來(lái)霉素藥物導(dǎo)致過(guò)敏性休克的救治過(guò)程。

1 臨床資料

女，63歲，主訴“乏力半年，右頸部淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大伴疼痛2個(gè)月”，半年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力，活動(dòng)量較前明顯減低，2個(gè)月前右頸部淋巴結(jié)腫大伴疼痛，1個(gè)月前感冒后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達(dá)38.5 ℃，伴寒戰(zhàn)、乏力，就診于外院，考慮淋巴結(jié)炎，抗炎治療未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，后每日反復(fù)發(fā)熱，體溫最高可達(dá)39.0 ℃，咳嗽、無(wú)痰，無(wú)頭暈、頭痛，無(wú)胸痛、胸悶，外院行右頸部淋巴結(jié)活檢，病理檢查：(右頸部)淋巴細(xì)胞增生性病變，呈結(jié)節(jié)狀分布，可見(jiàn)散大異型大細(xì)胞成分，局灶相對(duì)聚集，伴有少量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)纖維增生，伴玻璃樣變性。傾向于霍奇金淋巴瘤，結(jié)節(jié)硬化型。免疫組化結(jié)果：淋巴細(xì)胞表面抗原標(biāo)志物(CD)30(+)，波形蛋白(Vim)(+)，CD2(-)，CD3(-),CD20(-)，融合蛋白(ALK)(-)，白細(xì)胞共同抗原(LCA)(-)，其他多項(xiàng)免疫組化：低分子量角蛋白(CK)，CK7，CD20，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)，人胃酶樣天冬氨酸蛋白酶(NapsinA),絨毛蛋白(Villin),細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)2,甲狀腺球蛋白(TG)均(-)。PET-CT示雙側(cè)頸部、雙側(cè)鎖骨上窩、腹股溝、氣管旁、雙側(cè)腋窩、縱隔、左肺門(mén)、左側(cè)心隔角處多發(fā)結(jié)節(jié)及腫塊(前縱隔淋巴結(jié)融合成團(tuán))，均脫氧葡萄糖(FDG)代謝增高，考慮淋巴瘤可能性大。骨髓穿刺涂片及骨髓活檢示正常骨髓象，病程中有發(fā)熱、盜汗、2個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量減輕5 kg，診斷明確為霍奇金淋巴瘤 結(jié)節(jié)硬化性型ⅣB期，國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPS)評(píng)分4分(白蛋白38 g·L-1，血紅蛋白100 g·L-1，年齡大于45歲，白細(xì)胞計(jì)數(shù)16×109·L-1)，為化療于2017年1月8日收入中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院海南分院血液科。患者既往體健，否認(rèn)藥物及食物過(guò)敏史，查體：雙頸部可觸及腫大淋巴結(jié)，右側(cè)4 cm×5 cm,左側(cè)2 cm×3 cm，質(zhì)韌，移動(dòng)度差，右側(cè)輕度壓痛，右側(cè)腹股溝可觸及2 cm×3 cm大小淋巴結(jié)，左側(cè)可觸及2 cm×4 cm大小淋巴結(jié)，質(zhì)韌，無(wú)壓痛，余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。心律齊，未聞及病理性雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，四肢無(wú)水腫。入院第3天給予ABVD方案(達(dá)卡巴嗪400 mg、博來(lái)霉素15 mg、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體20 mg、長(zhǎng)春瑞濱20 mg)化療。

將博來(lái)霉素(日本化藥株式社，生產(chǎn)批號(hào)120172)15 mg溶于5%葡萄糖注射液500 mL中，再加入地塞米松2 mg搖勻后，采取可調(diào)式輸液器以150 mL·h-1緩慢靜滴。患者在靜注博來(lái)霉素第55分鐘時(shí)，出現(xiàn)發(fā)冷、發(fā)抖、憋氣，神志清楚，對(duì)答切題，測(cè)血壓120/73 mmHg，心率110次/分，血氧飽和度90%，呼吸25次/分，立即停止該藥物輸入，給予異丙嗪25 mg肌內(nèi)注射、地塞米松10 mg滴斗入、吸氧3 L·min-1治療，癥狀稍有緩解。給予上述處理后約40 min，患者突然血壓下降、躁動(dòng)不安，血壓低至60/30 mmHg，心率最高達(dá)200次/分，血氧飽和度波動(dòng)在50%～75%，呼吸波動(dòng)在25～30次/分，行床旁心電圖檢查，結(jié)果提示室性心動(dòng)過(guò)速和室上性心動(dòng)過(guò)速先后出現(xiàn)，查動(dòng)脈血?dú)夥治觯躏柡投?1.2%，立即給予面罩吸氧10 L·min-1，分別給予腎上腺素20 mg、多巴胺40 mg、利多卡因20 mg、胺碘酮75 mg、地西泮10 mg、706代血漿500 mL等藥物升壓、抗心律失常、鎮(zhèn)靜、擴(kuò)容、補(bǔ)液等治療，心率下降不明顯，心律未轉(zhuǎn)復(fù)竇律，患者相繼出現(xiàn)意識(shí)喪失、四肢濕冷、多汗等休克狀態(tài)。改用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，血氧飽和度逐漸上升至90%。后應(yīng)用多巴胺40 mg、間羥胺10 mg滴注、胺碘酮75 mg靜注及補(bǔ)液等治療，心律轉(zhuǎn)為竇性心動(dòng)過(guò)速，密切監(jiān)測(cè)生命體征變化，30 min后患者意識(shí)逐漸恢復(fù)，血壓102/55 mmHg、心率127次/分、血氧飽和度93%、呼吸25次/分。復(fù)查動(dòng)脈血?dú)夥治觯躏柡投?1%，嚴(yán)密觀察病情48 h，患者生命體征逐漸平穩(wěn)，未出現(xiàn)其他反應(yīng)。考慮到患者對(duì)博來(lái)霉素過(guò)敏，后續(xù)治療調(diào)整為CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)方案，患者對(duì)治療反應(yīng)好，3個(gè)療程后PET-CT評(píng)估達(dá)完全緩解，共給予6個(gè)療程CHOP方案化療，目前定期隨訪。

2 討論

博來(lái)霉素(Bleomycin)，又名博萊霉素、爭(zhēng)光霉素，1966年由日本科學(xué)家梅沢浜夫發(fā)現(xiàn)的一種由輪枝鏈霉菌產(chǎn)生的糖肽類抗生素。1969年由日本化藥投入使用。1973年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市使用，主要被用于治療霍奇金氏淋巴瘤(ABVD與BEACOPP法聯(lián)合化療中的“B”)、鱗狀細(xì)胞癌和睪丸癌[1]，同時(shí)也被外用于疣及用于胸膜粘連術(shù)。注射給藥后分布到肝、脾、腎、肺、皮膚、腹膜及淋巴等組織中，以皮膚和肺濃度較高[2]。該藥主要的不良反應(yīng)是發(fā)熱，其他可有惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，皮疹、肺纖維化，偶有過(guò)敏反應(yīng)[3-4]，最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)是肺炎樣病變及肺纖維化[5-6]，且不良反應(yīng)多出現(xiàn)在初次用藥時(shí)，也會(huì)引起少數(shù)患者皮膚反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng),如皮膚色素沉著、皮炎等,淋巴瘤患者易引起高熱、過(guò)敏、甚至休克[7-9]，筆者通過(guò)查閱文獻(xiàn)及說(shuō)明書(shū)，博來(lái)霉素致過(guò)敏性休克在臨床上較少見(jiàn)(0.1%以下)[10-11]。

本例為老年女性，確診霍奇金淋巴瘤，既往無(wú)藥物及食物過(guò)敏史及其他慢性疾病病史，首次使用博來(lái)霉素治療，在使用該藥第55分鐘時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏癥狀并逐漸加重發(fā)展呈典型的過(guò)敏性休克，患者輸注該藥前未輸注其他化療藥物，未增加既往未使用的新藥物，故明確過(guò)敏藥物為博來(lái)霉素。

通過(guò)本例患者輸注博來(lái)霉素發(fā)生過(guò)敏性休克的救治總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)如下：(1)用藥前，除須詳細(xì)詢問(wèn)病史、過(guò)敏史和家庭史外，對(duì)高敏體質(zhì)者慎用易致敏藥物。(2)博來(lái)霉素溶于5%葡萄糖注射液500 mL中，再加地塞米松2 mg搖勻，采取可調(diào)式輸液器以50 mL·h-1起始速度緩慢靜滴，以預(yù)防發(fā)熱、過(guò)敏等癥狀的出現(xiàn)。中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院海南分院血液科以該法配置及使用博來(lái)霉素的患者約95%以上均可安全輸注，偶有發(fā)熱及胃腸道反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理可迅速緩解。(3)如出現(xiàn)發(fā)冷、發(fā)抖、皮疹、憋氣等過(guò)敏癥狀時(shí)立即停藥，協(xié)助患者去枕平臥并穩(wěn)定情緒，迅速建立兩條靜脈通道，吸氧并注意保暖；如過(guò)敏癥狀較輕，可僅給予地塞米松5 mg及非那根25 mg肌內(nèi)注射，如有憋氣等癥狀應(yīng)立即皮下注射或靜脈注射0.1%腎上腺素0.5～1.0 mL，必要時(shí)5～10 min重復(fù)1次。5%～10%葡萄糖100 mL中加入地塞米松10～20 mg或氫化可的松200～500 mg快速靜脈滴注。(4)監(jiān)測(cè)患者肝腎功能、電解質(zhì)、血?dú)夥治黾靶碾妶D、血壓、呼吸、脈搏等生命體征，及時(shí)糾正酸中毒并給予抗組織胺類藥物。(5)經(jīng)上述處理后血壓仍不升時(shí)，可用706代血漿或低分子右旋糖酐或血漿等擴(kuò)容，先輸500～1 000 mL，如血壓仍低則予多巴胺40～80 mg或用間羥胺20 mg加入液中靜滴。(6)呼吸抑制時(shí)，應(yīng)盡早使用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)或經(jīng)口氣管插管及呼吸機(jī)輔助呼吸，最快速度緩解患者缺氧癥狀，以免造成不可逆損傷。如無(wú)呼吸機(jī)支持，但仍喉頭水腫影響呼吸時(shí)可行氣管切開(kāi)術(shù)。(7)心律失常時(shí)應(yīng)及時(shí)使用藥物糾正。(8)給予心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密觀察生命體征及尿量變化，并及時(shí)記錄，觀察時(shí)間至少48 h。

通過(guò)本例報(bào)告，提醒醫(yī)護(hù)人員在計(jì)劃使用博來(lái)霉素時(shí)就應(yīng)提高警惕，仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)，了解藥品的注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)，尤其初次使用患者應(yīng)重視巡視和告知，以便患者及家屬有心理準(zhǔn)備。必要時(shí)提前采取心電監(jiān)護(hù)；輸注該藥品時(shí)，從小劑量開(kāi)始使用，緩慢靜滴，加強(qiáng)巡視，多詢問(wèn)患者用藥時(shí)主訴；出現(xiàn)不良反應(yīng)立即停藥，并采取積極措施，避免病情變化，確保用藥安全、合理、有效。