兒童惡性腫瘤化療后醫院感染特征及危險因素分析

陳森敏， 劉四喜， 麥惠容， 袁秀麗， 方希敏， 劉仕林， 文飛球

兒童惡性腫瘤是嚴重危害兒童青少年生命的疾病，病死率高，是15歲以下兒童的主要死因之一。化療仍是目前兒童惡性腫瘤最主要的治療手段。但醫院感染是化療常見的并發癥，不僅限制治療計劃的實施，也影響患者的治療效果及生活質量。了解兒童惡性腫瘤患者化療后發生醫院感染的危險因素，并采取積極有效的防治措施，可降低醫院感染率。為探討兒童惡性腫瘤化療患者醫院感染的臨床特點及危險因素，回顧性分析了2016年在我科接受化療的惡性腫瘤性疾病患兒，報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2016年1－12月在我科接受化療的惡性腫瘤及腫瘤性疾病患兒，臨床資料完整并經細胞學或病理學檢查確診。根據有無發生醫院感染，分為醫院感染組（病例組）和非醫院感染組（對照組）。

1.2 診斷標準

醫院感染的診斷參考2001年國家衛生部頒布的《醫院感染診斷標準（試行）》：①無明確潛伏期的感染，規定入院48 h后發生的感染為醫院感染；有明確潛伏期的感染，自入院時起超過平均潛伏期后發生的感染為醫院感染；②本次感染直接與上次住院有關；③在原有感染基礎上出現其他部位新的感染（除外膿毒血癥遷徙灶），或在原感染已知病原體基礎上又分離出新的病原體（排除污染和原來的混合感染）感染。

肺炎的診斷標準根據國家衛生行業標準（WS 382—2012）：咳嗽、痰黏稠，肺部濕啰音，并有發熱或X線顯示肺部炎性浸潤性病變。口腔黏膜炎、胃腸道感染、軟組織感染、泌尿系統感染及切口感染均參考2001年衛生部醫院感染診斷標準。口腔黏膜炎：口腔黏膜有潰瘍或腫脹、疼痛，伴有異常分泌物，革蘭染色檢出病原微生物。胃腸道感染：發熱≥38 ℃、惡心、嘔吐和（或）腹痛、腹瀉，無其他原因可解釋。軟組織感染： 從感染部位引流出膿液，并有局部疼痛或壓痛、局部紅腫或發熱。泌尿系統感染： 尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀，清潔中段尿培養革蘭陽性球菌菌數≥104cfu/mL、革蘭陰性桿菌菌數≥105cfu/ mL。切口感染： 切口有紅、腫、熱、痛，或有膿性分泌物。血流感染（BSI）：使用美國疾病預防控制中心（CDC）定義，陽性的血培養中分離的病原體與其他感染部位不相關；存在血流感染的臨床表現，如發熱＞38 ℃、寒戰、低血壓等，并且：①常見的皮膚定植菌需要至少2次采取的血液樣本培養陽性證實；②存在血管內裝置的患者分離出常見的皮膚定植菌，且拔除血管內裝置、臨床醫師予針對性的抗生素治療后臨床癥狀緩解。中性粒細胞缺乏伴發熱：診斷依據2016年中華醫學會血液學分會及中國醫師協會血液科醫師分會制定的《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南》，外周血中性粒細胞絕對計數（ANC）＜0.5×109/L，口腔溫度單次測定≥38.3 ℃（腋溫≥38.0 ℃）或≥38.0 ℃（腋溫≥37.7 ℃）持續超過1 h。本文將符合中性粒細胞缺乏伴發熱的診斷標準，并且無其他醫院感染診斷的患兒列為中性粒細胞缺乏伴發熱。

1.3 方法

1.3.1 病原學檢查 所有懷疑醫院感染的患者均在使用抗生素前抽取不同部位雙份血培養。根據臨床癥狀，部分患者作尿、痰、分泌物、口腔黏膜或咽拭子及肺泡灌洗液等培養，有腹瀉癥狀的患者作糞便培養、糞便輪狀病毒及腺病毒抗原檢查。

1.3.2 資料收集 對病例組和對照組患者的病例資料進行匯總，主要包括性別、年齡、診斷、住院時間、血清白蛋白水平、白細胞及中性粒細胞計數等信息。

1.3.3 統計分析 數據采用SPSS 17.0軟件進行分析。對兩組之間的各指標進行單因素比較分析，再通過logistic多因素回歸分析關聯較大的獨立危險因素。計數資料采用列聯表χ2檢驗，正態分布計量資料采用t檢驗，非正態分布計量資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

2016年1－12月在我科接受化療的惡性腫瘤及腫瘤性疾病患兒，臨床完整資料共268例，其中急性淋巴細胞白血病148例、急性非淋巴細胞白血病15例、實體瘤65例、淋巴瘤19例、噬血細胞綜合征13例、朗格漢斯組織細胞增生癥8例；男156例，女112例；年齡3個月～17歲，平均年齡4.7歲；住院時間2～147 d，平均14.9 d。268例中醫院感染103例，感染率為38.4%；年齡8個月～13歲4個月，平均4.4歲；感染次數182次，人均感染1.8次；醫院感染患者住院時間4～147 d，平均住院42.1d；醫院感染時間在入院后2～115 d，平均22.0 d 。醫院感染的基礎疾病分布及感染頻率見表1。

表1 兒童惡性腫瘤化療后醫院感染的基礎疾病分布及感染頻率Table 1 Frequency of postchemotherapy nosocomial infection in pediatric malignancy in terms of underlying diseases

2.2 醫院感染疾病的構成

182次醫院感染事件中，診斷為肺炎48.4%。有8例次肺炎、1例次軟組織感染各同時合并血流感染（BSI）。見表2。

表2 兒童惡性腫瘤化療后醫院感染疾病的構成Table 2 The distribution of postchemotherapy nosocomial infections in pediatric malignancy(n=182 )

2.3 醫院感染的病原體陽性率及分布

182次醫院感染事件，使用抗生素前送檢血培養標本364份，陽性42份（不包括臨床考慮污染的表皮葡萄球菌3份），陽性率11.5%；痰培養標本88份，陽性12份，陽性率13.6%；尿培養26份，陽性6份，陽性率23.1%；膿性分泌物培養12份，陽性2份（不包括1份考慮污染的表皮葡萄球菌）；肺泡灌洗液培養9份，陽性2份；口腔黏膜或咽拭子培養4份，陽性2份；糞便培養（沙門菌及痢疾桿菌培養）14份，均陰性；糞便輪狀病毒及腺病毒抗原檢查4份，輪狀病毒及腺病毒抗原陽性各1份。

病原菌與臨床表現符合40例次（檢測樣本來自血液30例次，痰6例次，尿3例次，膿性分泌物、糞便及肺泡灌洗液各2例次），占總感染次數的22.0%，革蘭陽性菌感染19例次，占10.4%；革蘭陰性菌感染17例次，占9.3%；真菌和病毒各2例次，各占1.1%。革蘭陽性菌感染最常見的為表皮葡萄球菌及人葡萄球菌人亞種。革蘭陰性菌感染最常見的致病菌為大腸埃希菌和銅綠假單胞菌。見表3。

2.4 感染的治療及轉歸

103例化療后醫院感染患兒在無病原學證據前予經驗性抗感染治療，粒細胞缺乏伴發熱首選靜脈用頭孢哌酮-舒巴坦，血流動力學不穩定的患兒予美羅培南及萬古霉素，發熱96 h 無好轉加抗真菌治療。待出病原學檢查結果后根據臨床反應及藥敏試驗結果調整抗生素。痊愈98例，死亡5例，病死率4.9%。死亡5例均為BSI，其中4例為急性白血病，1例淋巴瘤。致病菌為熱帶念珠菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和蠟樣芽孢桿菌。痊愈的患兒病原學檢查均轉陰。

表3 病原菌檢測標本來源、檢出數量及感染情況Table 3 The origin of specimen， number of strains， and episode of infection in terms of pathogen(n=182)

2.5 主要革蘭陽性菌對抗菌藥物耐藥率

檢出的主要革蘭陽性菌對青霉素、苯唑西林、頭孢西丁、克林霉素均耐藥，對利奈唑胺和萬古霉素均敏感。見表4。

表4 常見革蘭陽性菌耐藥情況Table 4 Resistance of common gram positive bacteria to antimicrobial agents

2.6 主要革蘭陰性菌對抗菌藥物耐藥率

檢出的主要革蘭陰性菌對氨芐西林、頭孢曲松具有較高的耐藥率，對哌拉西林-他唑巴坦、頭孢他啶、亞胺培南均敏感。見表5。

表5 常見革蘭陰性菌耐藥情況Table 5 Resistance of common gram negative bacteria to antimicrobial agents

2.7 醫院感染危險因素

對病例組和對照組之間各指標進行單因素比較分析，發現在住院時間、白細胞計數、中性粒細胞計數、是否為急性白血病、有無侵襲性操作及是否入住層流床方面兩組間差異有統計學意義。見表6。再以是否發生醫院感染為因變量，以上述單因素為自變量進行logistic多因素回歸分析。結果顯示，住院時間長、白細胞減少、粒細胞缺乏、侵襲性操作為兒童惡性腫瘤化療患者醫院感染的獨立危險因素。見表7。

表6 兒童惡性腫瘤化療后醫院感染危險因素的單因素分析Table 6 Univariate analysis of risk factors for postchemotherapy nosocomial infections in pediatric malignancy

表7 兒童惡性腫瘤化療后醫院感染危險因素的多因素分析Table 7 Multivariate analysis of risk factors for postchemotherapy nosocomial infections in pediatric malignancy

3 討論

化療是治療兒童惡性腫瘤的主要手段之一，化療能夠直接殺死腫瘤細胞，降低腫瘤負荷，改善患者病情及預后。但化療后在多種因素的影響下，如皮膚黏膜屏障功能損害、骨髓抑制、免疫球蛋白或細胞因子產物減少、粒細胞缺乏等，均可使患者發生醫院感染。

本研究結果顯示，兒童惡性腫瘤化療后醫院感染率為38.4%，感染部位以呼吸道為主，與文獻報道基本一致[1-2]。盡管近年來，革蘭陰性菌的感染呈上升趨勢，但多個中心分離出的主要病原菌仍為凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）[3-4]。芬蘭一所大學附屬醫院350例血液腫瘤患者575次醫院BSI的實驗室數據回顧性分析，BSI以革蘭陽性菌感染占多數，其中常見病原菌為CNS[4]。我科的182例次醫院感染事件中，除污染外，分離到革蘭陰性菌28株，雖然數量多于革蘭陽性菌（24株），但革蘭陽性菌感染（19例次，10.4%）仍略高于革蘭陰性菌（17例次，9.3%），這與國內田磊等[5]的研究 結果不同。但我科化療后的醫院感染中，革蘭陽性菌感染以表皮葡萄球菌（6例次）為首，革蘭陰性菌感染以大腸埃希菌居首位，該數據仍與國內外多項研究結果相符[4-6]。

CNS是皮膚的正常菌群之一，也是BSI的重要因素，因此在血培養陽性時鑒別菌血癥或污染時常存在困難。我們對CNS臨床意義的判斷參考CDC 2016年發布的醫院感染監測定義[7]，至少符合以下1項標準：①一套或多套血培養或通過非培養微生物學檢測方法鑒定出CNS，且血中微生物與其他部位感染無關；②患者至少有以下1種癥狀或體征：體溫＞38 ℃、寒戰、低血壓，并且2次或以上不同情況下血培養分離出同一種CNS，且上述標準要素必須發生在感染窗口期內即陽性血樣取樣當天以及前后3 d；③≤1歲患者具備以下癥狀或體征至少1項：發熱（＞38 ℃）、低溫（＜37 ℃）、呼吸暫停、脈搏徐緩，且至少2次血培養檢測出同一種CNS，檢出微生物與其他部位感染無關。以及Beekmanns等[8]提出的以下標準 ：①5 d內超過1次以上血培養陽性；②5 d內單次血培養陽性，白細胞計數＜2.0×109/ L，體溫＜36 ℃、≥38.5 ℃具有臨床意義；③5 d內單次血培養陽性，但白細胞計數＞12.0×109/L且桿狀核細胞≥10%為污染。根據以上標準，統計結果排除了4份可能為污染的標本。

對于其他可能為污染的細菌種類，如蠟樣芽胞桿菌等，我們根據臨床表現、C反應蛋白、降鈣素原、2次或以上血培養陽性、血培養報陽時間及菌落數、治療反應等來判斷致病菌。1例感染蠟樣芽孢桿菌的患者存在發熱癥狀、中性粒細胞缺乏，中心靜脈導管內及管外血培養均陽性，血培養報陽時間分別為6.2 h及5.8 h，因此可排除污染。患兒結局為感染性休克死亡，符合蠟樣芽孢桿菌感染可能為致命性感染的特點[9]。

本科革蘭陽性菌是惡性腫瘤化療后感染的首要病原菌，可能與留置中心靜脈導管的病例增多，增加了CNS的易感性，以及碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用，降低了革蘭陰性菌的感染有關。從分離到的菌株看，常見的革蘭陽性菌對苯唑西林、頭孢西丁、克林霉素和甲氧芐啶-磺胺甲唑的耐藥率較高，革蘭陰性菌對氨芐西林、頭孢唑林、頭孢曲松和甲氧芐啶-磺胺甲唑的耐藥率較高。以上藥物在我院均為非限制性抗菌藥物，尤其甲氧芐啶-磺胺甲唑常規在血液腫瘤科用于預防肺孢菌感染，細菌耐藥可能與以上抗菌藥物的廣泛使用有關。本次統計結果中，醫院感染病例中真菌感染比例較低，可能是因為真菌的檢出率較低的原因，在不明部位、不明病原的感染病例中，不能排除存在真菌感染。

住院時間長、白細胞減少、粒細胞缺乏、侵襲性操作為兒童惡性腫瘤患者醫院感染的獨立危險因素。但本研究中，粒細胞減少與白細胞減少的患者存在較大比例的重合。粒細胞缺乏（＜0.5×109/ L）的患兒共90例，均存在較為嚴重的白細胞減少（＜2.0×109/L）。而白細胞＜2.0×109/L的患兒118例，86例（72.9%）存在粒細胞缺乏。因此，白細胞減少時醫院感染的風險增加主要是由于粒細胞的減少所致。

急性白血病由于化療強度大，更易引起嚴重骨髓抑制，醫院感染率更高，但通過logistic回歸分析并非是醫院感染的獨立危險因素。通過單因素分析發現簡易層流床的醫院感染率較高，可能與該類患兒的化療強度大，預期住院時間較長，故有選擇地入住簡易層流床有關。但也可說明簡易層流床對醫院感染的預防作用有限。

有研究認為，對化療強度大、預計粒細胞缺乏時間長的患者預防性抗菌藥物治療可能減少致命性感染[10-12]。在成人患者中預防性使用喹諾酮類藥物可有效降低各種原因引起的粒細胞缺乏患者病死率。因此，一些研究者認為，盡管可能帶來不良反應及細菌耐藥性，但權衡利弊，仍推薦預防用于血液腫瘤及一些實體瘤患者中[12]。但兒童血液腫瘤患者化療后預防性使用抗生素是否可獲益，仍缺乏大樣本的研究及確切的循證醫學證據[13]。

綜上所述，兒童惡性腫瘤化療后醫院感染的危險因素主要有住院時間、白細胞及中性粒細胞數量、侵襲性操作等，應根據這些危險因素采取多方面的防治措施，包括化療前對患者予以評估，設計合理的化療計劃，盡量縮短住院時間、加強醫院感染防控措施、減少侵襲性操作及合理使用抗生素等，以降低醫院感染的發生率。