貞芪扶正顆粒對乳腺癌術后化療患者療效及T淋巴細胞亞群的影響

李 萌，尚 進，楊 波，趙瑞星

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，近年來發生率呈現持續增長趨勢。據相關統計數據表明，乳腺癌在我國的發病率以每年2%～3%的增長率持續增長，已位居女性惡性腫瘤的第1位，且患病人群也逐漸向年輕女性蔓延[1]。乳腺癌早期臨床癥狀較隱匿，大部分患者在確診時都已處于晚期，對廣大女性的生命健康造成極大威脅，因此早期診斷和治療是非常必要的[2]。目前，治療乳腺癌最主要的方法是手術和放化療等綜合療法，特別對于早中期乳腺癌患者，術后輔助化療，可以提高乳腺癌術后局部控制率，并在一定程度上降低局部和區域淋巴結復發率[3]。但這些治療方法也存在著明顯局限性，在化放療后可引起胃腸道反應、肝功能受損、骨髓抑制等不良反應，免疫力低下的乳腺癌患者往往不能耐受，嚴重影響患者的生活質量[4]。有研究發現，中藥對化療方案具有增效減毒的作用，可以有效提高腫瘤患者對化療的耐受性[5]。本次研究旨在探討貞芪扶正顆粒對乳腺癌術后化療患者療效及T淋巴細胞亞群的影響，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準 ①納入標準：均符合2015年《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》中關于乳腺癌的西醫診斷標準[6]，中醫證候診斷參照2003年《中醫內科學》中乳巖的診斷標準[7]，辨證分型為氣陰兩虛型，主癥：神疲乏力、腰膝酸軟、潮熱盜汗，次癥：口干咽燥、少氣懶言、飲食減少、形體消瘦，舌脈：舌紅苔薄、脈弦細，具備2項主癥，1項次癥，符合舌脈即可診斷；均經病理學檢查確診，臨床分期為Ⅰ～Ⅲ期，預計生存時間>3個月；患者及家屬知情同意參與本研究，并簽署知情同意書；本研究經醫院倫理委員會審核通過。②排除標準：神志或精神障礙；合并心、肝、腎等器官功能嚴重異?；蛟煅到y、免疫系統嚴重疾??；入院前半個月內使用保健品和免疫增強劑；入院前1個月進行過其他抗腫瘤治療；對本次研究藥物存在禁忌證或過敏反應者。

1.2一般資料 按照上述納入與排除標準選取2014年8月—2017年3月于本院接受治療的112例乳腺癌患者作為研究對象。按照治療方式的不同分為觀察組和對照組，每組56例。觀察組年齡32～61(52.4±6.4)歲；病理分型：浸潤性導管癌48例，浸潤性小葉癌6例，特殊性乳腺癌2例；臨床分期：Ⅰ期22例，Ⅱ期18例，Ⅲ期16例。對照組年齡31～62(52.6±6.3)歲；病理分型：浸潤性導管癌47例，浸潤性小葉癌8例，特殊性乳腺癌1例；臨床分期：Ⅰ期21例，Ⅱ期19例，Ⅲ期16例。兩組年齡、病理分型及臨床分期比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法 對照組于術后1周開始應用CAF方案進行化療，即第1天給予注射用環磷酰胺(山西普德藥業股份有限公司，國藥準字：H14023686)500 mg/m2靜脈滴注，于3 h內滴注完畢；第1天和第2天給予表柔比星(意大利Antibioticos S.p.A.，注冊證號：X19990296)60 mg/m2靜脈滴注；第1天給予氟尿嘧啶注射液(亞寶藥業集團股份有限公司，國藥準字：H20057995)500 mg/m2靜脈滴注；21 d為一個療程，共治療2個療程。觀察組在對照組基礎上給予貞芪扶正顆粒(甘肅扶正藥業科技股份有限公司，國藥準字：Z62020415)1袋口服，1/d，于化療開始第1天開始口服，至第2療程結束后停止用藥。兩組每個療程結束后復查血常規、肝腎功能等，在治療過程中發生骨髓抑制，則給予粒細胞集落刺激因子治療，待血常規恢復正常才進行下一療程的化療，化療期間常規給予格拉司瓊3 mg靜脈注射預防嘔吐，若疾病進展或出現嚴重不良反應時應立即停止化療，同時給予水化、利尿等治療。

1.4觀察指標 ①療效評定標準：按照實體瘤療效評價標準對患者治療效果進行評定[8]，主要包括完全緩解、部分緩解、穩定和進展，2個療程化療結束后復查增強CT評價療效，客觀有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。②預后情況：兩組均觀察隨訪1年，記錄腫瘤局部復發率及遠處轉移率。③T淋巴細胞亞群：采用美國BD Biosciences FACSAria Ⅲ流式細胞分選儀測定CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。④不良反應：依據WHO制定的毒副反應評價標準評估化療后不良反應發生情況[9]。

2 結果

2.1臨床療效比較 觀察組客觀有效率明顯高于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組乳腺癌患者臨床療效比較[例(%)]

注：對照組術后給予單純化療，觀察組在對照組基礎上給予貞芪扶正顆粒；與對照組比較，bP<0.01

2.2腫瘤局部復發率和遠處轉移率比較 治療后，觀察組出現局部復發6例(10.71%)，遠處轉移7例(12.50%)；對照組出現局部復發14例(25.00%)，遠處轉移16例(28.57%)。觀察組的腫瘤局部復發率和遠處轉移率均明顯低于對照組(P<0.05)。

2.3治療前后T淋巴細胞亞群比較 治療前，兩組CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組CD8+水平明顯低于治療前，CD4+和CD4+/CD8+水平明顯高于治療前(P<0.05)；治療后，觀察組CD8+水平明顯低于對照組，CD4+和CD4+/CD8+水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組乳腺癌患者治療前后T淋巴細胞亞群的比較情況

注：對照組術后給予單純化療，觀察組在對照組基礎上給予貞芪扶正顆粒；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

2.4不良反應發生情況 觀察組的白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心嘔吐和肝功能異常等不良反應發生率明顯低于對照組(P<0.05)。兩組治療后均未出現相關性死亡。見表3。

表3 兩組乳腺癌患者治療后不良反應發生情況比較(例)

注：對照組術后給予單純化療，觀察組在對照組基礎上給予貞芪扶正顆粒

3 討論

乳腺癌在婦科惡性腫瘤中十分常見，每年全球新患乳腺癌約140萬人，發病率占婦科腫瘤的第1位，在全部腫瘤疾病中占11%，僅居于肺癌[10]。臨床診斷的乳腺癌患者多是中晚期，其中約80%的患者出現了淋巴結轉移，經治療后往往預后生活質量較差[11]。由于近年來綜合治療的應用，手術和放化療逐漸成為乳腺癌的主要治療手段，使患者的療效及生存率得到了明顯提升，但放化療藥物選擇性差，在獲得良好療效的同時，也會并發不同程度的不良反應；而乳腺癌患者對放化療引起的不良反應耐受性較差，治療后仍存在復發及轉移風險[12]。因此，為了提高乳腺癌患者免疫功能，減輕化療后不良反應，在臨床治療時逐漸將中藥引入化療方案中。

在中醫學中，乳腺癌屬乳巖范疇。正氣不足、氣血虧虛是乳腺癌發生的內因，飲食失調、外感六淫、內傷七情是外因，內外因素共同作用導致癌瘤的發生。有研究認為，乳腺癌須重視綜合治療，中醫治療是其中一個重要方面，采用辨證施治，主要可應用方藥加減、食療、情志治療、局部治療等方法[13]。乳腺癌患者術后，主要表現為正氣虧虛，陰液耗傷，術后輔以化療，化療藥物不僅能殺傷癌細胞，同時損傷氣血、脾胃，脾失運化失調則氣血虧損嚴重，因此治療上應以補氣養陰、扶正固本為主。貞芪扶正顆粒是由黃芪、女貞子等組成的中藥制劑，是扶正抗瘤的常用藥物，其中黃芪可補氣養陰、健脾固表，女貞子可健脾潤肺、烏須明目，聯合使用則有扶正固本、健脾補腎、調和陰陽的功效[14]?，F代藥理學研究表明，黃芪中富含黃芪皂苷及多種人體所需氨基酸，有抗炎、抗病毒、增強網狀內皮系統吞噬功能等作用，能顯著提高機體免疫功能；而女貞子中富含齊墩果酸成分，可以增強腫瘤患者的巨噬細胞吞噬能力，增加T淋巴細胞數目，提高體液免疫作用，增強患者免疫功能[15]。本次研究中，觀察組的客觀有效率明顯高于對照組，且觀察組的白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少及惡心嘔吐、肝腎功能異常等不良反應發生率明顯低于對照組。說明貞芪扶正顆粒輔助化療治療乳腺癌術后患者的效果肯定，可以有效減少化療后的不良反應，對促進患者疾病快速康復有積極意義。同時通過觀察隨訪，發現觀察組的腫瘤局部復發率和遠處轉移率均明顯低于對照組。說明貞芪扶正顆粒輔助化療可以有效降低乳腺癌術后患者腫瘤的復發率及轉移率，分析其中原因可能與貞芪扶正顆粒提高機體體液免疫作用，增強患者抗腫瘤能力有關。

目前對中藥扶正抗瘤、配合化療增效減毒作用機理的研究主要集中于免疫功能和血液流變學改變等方面，其中腫瘤患者的細胞免疫與腫瘤的發生和發展關系密切，T淋巴細胞亞群是構成機體免疫細胞免疫防御的重要因素[16]。T淋巴細胞依據其膜上CD分子分為表達CD4+的輔助T淋巴細胞亞群和表達CD8+的細胞毒性T淋巴細胞亞群，機體的免疫平衡主要由這兩類細胞的相互作用來完成[17]。CD8+ T淋巴細胞廣泛分布在氣道、肺實質及肺血管中，在神經組織的破壞及修復中起重要作用，主要分泌白介素-4(IL-4)、IL-5、IL-10、IL-3等細胞因子[18]。CD4+ T淋巴細胞，主要通過分析細胞因子和表達的表面分子來調節免疫網絡中其他細胞的生物活性，主要分泌IL-2和干擾素[19]。由于T淋巴細胞的免疫調節作用主要是由CD4+和CD8+T淋巴細胞完成，兩者的協調維持著機體的正常免疫應答，故CD4+/CD8+比值降低是病情嚴重和預后不良的重要標志[20]。本次研究中，治療后，觀察組CD8+水平明顯低于對照組，CD4+和CD4+/CD8+水平明顯高于對照組。說明貞芪扶正顆粒輔助化療可有效降低乳腺癌術后患者CD8+T淋巴細胞水平，提高CD4+T淋巴細胞和CD4+/CD8+水平，有助于患者免疫功能的恢復，增強抗腫瘤能力。