小劑量利妥昔單抗治療免疫性血小板減少癥臨床效果觀察

李文靜，王志偉，趙田華，王文晉，侯蘭芬，李素欣,胡興茂

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia, ITP)是由于機體自身免疫功能異常，產(chǎn)生抗血小板抗體，從而導(dǎo)致血小板減少的自身免疫性疾病[1]。臨床癥狀表現(xiàn)為皮膚、外周黏膜出血，嚴重者可能出現(xiàn)顱內(nèi)或內(nèi)臟出血，對患者的生命安全造成嚴重威脅[2]。臨床傳統(tǒng)治療ITP的方式為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、脾切除、免疫抑制劑等，但治療效果不甚理想，易引發(fā)難治性免疫性血小板減少癥(refractory immune thrombocytopenia, rITP)[3]。利妥昔單抗是抗B淋巴細胞表面CD20嵌合型單克隆抗體，有研究表明利妥昔單抗可作為ITP的二線治療選擇[4-5]。本研究利用不同劑量利妥昔單抗治療ITP，觀察其治療效果，旨在分析小劑量利妥昔單抗治療ITP的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2014年6月—2017年1月我院血液科住院治療的90例ITP患者的臨床資料。其中男42例，女48例；年齡24～68(51.37±5.21)歲。①納入標準：所有患者均符合ITP診斷標準[6]；患者已接受激素或免疫抑制劑治療但治療無效；患者知情同意參與本次研究并簽署知情同意書。②排除標準：嚴重精神異常者；嚴重肝、腎功能異常者；自愿退出研究者。按照利妥昔單抗劑量不同分為對照組和觀察組，每組45例。對照組男22例，女23例；年齡24～62(50.45±6.73)歲；病程3～14(6.73±2.34)個月；體重指數(shù)(26.21±2.34)kg/m2。觀察組男20例，女25例；年齡25～68(52.68±5.97)歲；病程4～18(7.28±2.61)個月；體重指數(shù)(26.12±2.41)kg/m2。兩組的性別、年齡、病程、體重指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組給予標準劑量利妥昔單抗(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字：J20080054)，即375 mg/m2靜脈滴注，滴注速度50 mg/h，1/周；觀察組給予小劑量利妥昔單抗，即100 mg靜脈滴注，滴注速度50 mg/h，1/周。兩組靜脈滴注前30 min，均給予馬來酸氯苯那敏(廣東三才藥業(yè)集團，國藥準字：20120120)8 mg和氫化可的松(華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：20120104)100 mg。兩組均治療4周。

1.3觀察指標 ①記錄兩組治療前后的血小板計數(shù)(PLT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)，免疫球蛋白(IgG、IgA和IgM)水平，CD3+、CD4+淋巴細胞水平；②按照療效評定標準對兩組進行療效判定[7]，完全有效：無出血癥狀，治療后PLT≥100×109/L；有效：無出血癥狀，治療后PTL≥30×109/L，增加基礎(chǔ)值2倍及以上；無效：有出血癥狀，治療后PTL<30×109/L，增加不到基礎(chǔ)值2倍。總有效率=(完全有效+有效)/總例數(shù)×100%。③記錄兩組的復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)發(fā)生狀況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效和復(fù)發(fā)情況比較 兩組治療后總有效率和復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組免疫性血小板減少癥患者臨床療效和復(fù)發(fā)情況比較[例(%)]

注：對照組給予標準劑量利妥昔單抗，觀察組給予小劑量利妥昔單抗

2.2治療前后PT、APTT和PLT水平比較 治療后，兩組PLT水平均顯著高于治療前，PT和APTT均短于治療前(P<0.05)。治療前和治療后，兩組PT、APTT和PLT水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組免疫性血小板減少癥患者治療前后PT、APTT和PLT水平比較

注：對照組給予標準劑量利妥昔單抗，觀察組給予小劑量利妥昔單抗；PLT為血小板計數(shù)，PT為凝血酶原時間，APTT為活化部分凝血活酶時間；與治療前比較，aP<0.05

2.3治療前后免疫球蛋白水平比較 治療前，兩組IgA、IgM和IgG水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組IgA和IgG水平低于治療前，觀察組高于對照組(P<0.05)。治療后，兩組IgM水平高于治療前(P<0.05)，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組免疫性血小板減少癥患者治療前后免疫球蛋白水平比較

注：對照組給予標準劑量利妥昔單抗，觀察組給予小劑量利妥昔單抗；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

2.4治療前后CD3+和CD4+淋巴細胞水平比較 治療前，兩組CD3+和CD4+淋巴細胞水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組CD3+和CD4+淋巴細胞水平低于治療前，觀察組高于對照組(P<0.05)。見表4。

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組(P<0.01)。見表5。

表4 兩組免疫性血小板減少癥患者治療前后CD3+和CD4+淋巴細胞水平比較

注：對照組給予標準劑量利妥昔單抗，觀察組給予小劑量利妥昔單抗；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

表5 兩組免疫性血小板減少癥患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

注：對照組給予標準劑量利妥昔單抗，觀察組給予小劑量利妥昔單抗；與對照組比較，bP<0.01

3 討論

ITP是一種以血小板減少，出血為主要癥狀的自身免疫性疾病[8]。臨床上治療ITP常應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、脾切除、免疫抑制劑等方法，但治療效果卻不甚理想，部分可能轉(zhuǎn)變?yōu)閞ITP，且治療后易出現(xiàn)不良反應(yīng)，是臨床治療ITP的難點[9-10]。ITP的發(fā)生是由于體內(nèi)T淋巴細胞調(diào)節(jié)功能受損紊亂，從而促使B淋巴細胞產(chǎn)生大量抗血小板抗體，造成血小板減少[11]。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型的免疫球蛋白，能與B淋巴細胞表面CD20結(jié)合，并通過抗體依賴或補體依賴細胞毒性作用，清除B淋巴細胞[12-14]。利妥昔單抗常用于治療惡性淋巴細胞瘤，雖然其治療ITP與治療惡性淋巴細胞瘤方法相似，但ITP患者體內(nèi)B淋巴細胞明顯少于惡性淋巴細胞瘤患者，故使用標準劑量的利妥昔單抗不適用于治療ITP，易損傷人體免疫系統(tǒng)[15]。曾有文獻報道，利妥昔單抗也可能對機體神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷，且費用昂貴，給患者造成一定的經(jīng)濟負擔(dān)[16]。故考慮多方面因素，本研究將標準劑量和小劑量利妥昔單抗治療ITP的臨床效果進行了對比分析。

曾有研究對28例ITP患者進行小劑量利妥昔單抗治療，發(fā)現(xiàn)有效率為75%，有效率較高[17]。本研究中，觀察組總有效率為66.67%，對照組為62.22%。本研究的有效率略低于以往研究報道，可能與研究所納入樣本量不同有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組總有效率和復(fù)發(fā)率比較無差異，兩組PLT水平高于治療前，PT和APTT均短于治療前。治療前和治療后，兩組PT、APTT和PLT水平比較無明顯差異。表明小劑量利妥昔單抗治療ITP效果較好。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組IgA、IgG、CD3+、CD4+水平高于對照組。表明小劑量利妥昔單抗對免疫系統(tǒng)損傷小于標準劑量。

利妥昔單抗治療ITP具有不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。以往有文獻報道，采用利妥昔單抗治療ITP患者可能發(fā)生輕微不良反應(yīng)[12]。還有研究報道稱，利妥昔單抗治療ITP可能引起中性粒細胞減少和低免疫球蛋白血癥等不良反應(yīng)[18]。因此，利妥昔單抗治療ITP所引起的不良反應(yīng)是臨床上需要重視的問題。在本研究中，對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%，觀察組為11.11%例。提示小劑量利妥昔單抗治療不良反應(yīng)發(fā)生概率較小，安全性較標準劑量治療高。

綜上所述，使用小劑量利妥昔單抗治療ITP的臨床效果好，對免疫功能損傷小，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性高，而且給患者造成的經(jīng)濟負擔(dān)小，患者更容易接受。因此，小劑量利妥昔單抗可作為臨床上治療ITP的有效方法。