疼痛及其緩解的性別差異

王暉　王爽　郝俊　丁曉琛　樊小艷　馮秀亮

【中圖分類號】R614 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2018）07--01

前言

關于疼痛的機制及其治療在性別方面的差異，過去已有綜述[1]。越來越多的文獻涉及到更廣泛的主題，包括男性女性對傷害性感受、疼痛感知及其調節的差異的潛在機制的臨床前研究，疼痛的流行病學調查，對疼痛治療的反應的性別差異的研究[1]。本文就疼痛和性別的關系的重要發現做一總結，討論性別相關的動物疼痛模型及臨床疼痛的發病及嚴重程度。此外，還總結對疼痛治療的性別差異的激素機制。

疼痛的流行病學

大規模的流行病學研究顯示，與男性相比，女性疼痛性疾病發病率更高，疼痛程度更重，發作也更頻繁，疼痛部位更多，持續時間更長。疼痛部位主要集中于頭頸部，如偏頭痛、慢性緊張性頭痛、顳頜關節病所致的疼痛。此外還有纖維肌痛，腸易激綜合征和間質性膀胱炎的疼痛。雖然女性更易患疼痛綜合征，但男性也不能幸免，像叢集性頭痛。

疼痛的性別差異可能是因為女性特有的生理周期，如女性長期的反復發作的婦科綜合癥，女性相對更長壽，或者有些疾病本來就是女性更易高發。不同類型的疼痛男性女性的發病率在整個生命周期是變化的，像偏頭痛，纖維肌痛，顳頜關節病，胃腸道疾病，腹部疾病，關節痛，背痛等。更年期在改變疼痛的敏感性方面發揮重要作用，雌激素的減少可以導致頭痛等伴隨一生的疾病的發作減少，但更年期通常也意味著新的疾病如骨質疏松癥和關節炎帶來的疼痛。一些疾病如腫瘤的發生并沒有性別差異，盡管性別差異在腫瘤的類型及分期以及疼痛治療的效果對腫瘤性疼痛的出現、疼痛程度及轉歸仍有影響。其他在評估疼痛時可能影響性別差異的混雜因素表現在闌尾炎、偏頭痛、腸易激綜合征、風濕性關節炎和冠狀動脈等疾病疼痛時的癥狀和體征。心理和社會-文化機制也是公認的可以影響疼痛感知、表達和耐受的因素，進而影響性別相關因素的疼痛分析。然而，現有的流行病學和臨床研究證實許多常見的導致疼痛的疾病，女性有更高的患病風險。

性別與實驗誘發的疼痛

對疼痛反應的性別差異的研究，是給予健康人各種刺激，如機械性、電刺激、溫熱刺激、缺血、化學性刺激等誘發疼痛。對疼痛反應的評估指標是實驗對象首次感受到疼痛的時間和強度，對疼痛的耐受等。實驗結果提示傷害性感受的性別差異受多種因素的影響，如刺激的類型和節律，實驗對象的體位、年齡、生理狀態、健康狀況等。與此截然不同的是，最近的一篇系統綜述認為過去10年的研究并沒有對人類疼痛敏感性的性別差異做出清晰而一致的結論[2]。但從該綜述引用的數據及研究的分析可以得出這樣的結論：女性對疼痛更為敏感，盡管不同的統計方法得出的統計學差異略有不同。另一方面，值得注意的是，雖然對于同樣的疼痛刺激男性和女性的行為學表現相似，但通過神經電生理測試的結果卻不同，甚至是相反的。這些數據強有力地支持中樞神經系統在參與疼痛的調節時可能并不是穩固而不變的。

性別差異與疼痛治療

對疼痛治療（藥物治療，推拿，局部調理）的反應表現出性別相關。一些基于止痛劑和輔助用藥治療疼痛的研究證實，女性用藥量要比男性大，這其中只有一部分是用來緩解婦科疼痛。但是有報道低劑量的阿片類藥物能夠用于女性術后止痛[3]。盡管這些結果可能與手術操作有關，或是女性本身相對來說痛覺遲鈍。μ受體介導的阿片類物質鎮痛作用的性別特異性最近才有相關報道，對其分析僅局限于病人自控鎮痛，或僅當病人自控鎮痛使用嗎啡時，女性穩定的鎮痛作用才表現出來。在止痛劑反應的實驗中也得到了相似的結果，即女性需要更高劑量的嗎啡才能達到止痛效果。關于阿片類物質，如布托啡諾、納布啡和噴他佐辛混合使用時的止痛效應的性別相關性尚沒有實驗研究，但臨床研究證實，這類鎮痛藥在女性表現出更強的止痛效果。在疼痛治療的實驗和臨床研究中也表現出了性別差異。在術后治療疼痛時，女性通常更多的是使用鎮靜劑，而男性則更多的是給予鎮痛藥，提示可能存在女性的疼痛處理不當。一些研究認為疼痛治療的性別差異可能受到患者和治療者的影響，該影響可能導致對疼痛控制效果的差異。

在非藥物干預疼痛時，詢問患者疼痛的感覺，男性更多的關注疼痛情感方面的表達，而女性軀體感覺更痛。最近一項研究，關于男女性在多模式鎮痛實驗中是否有不同的結果。疼痛治療前的參數，包括疼痛導致的功能缺失，疼痛持續時間，疼痛分期，年齡和精神疾病等，男女性并沒有差異。結果顯示兩性之間表現出明顯差異，女性更多地因疼痛導致日常生活的能力喪失。這些差異不是由于疼痛持續時間，藥物治療，精神疾病，疼痛分期等造成的。因此，疼痛的性別差異并不涉及慢性疼痛的發病，疼痛感覺，或實驗時疼痛的測量，而是與臨床對疼痛治療的反應相關，盡管這類研究的結果也并不完全一致。

疼痛性別差異的機制

以上概述了性別差異造成的疼痛及其緩解的個體差異性。但是其潛在的具體機制尚不清楚，認為可能是生物學、心理學和社會-文化等因素相互作用的結果。雄激素和雌激素是維持生長發育和生殖系統功能所必需的，許多研究認為雄激素和雌激素在對疼痛和疼痛治療的不同反應的性別差異中發揮重要作用。血漿雌激素水平的變化與女性反復發作的疼痛相關。絕經后婦女用雌激素替代治療更容易發生顳下頜關節疼痛。但是顳下頜關節疼和纖維肌痛也與月經周期相關，而且雌激素水平的急劇變化與加劇的疼痛相關聯。纖維肌痛癥狀通常在黃體期出現，此時雌激素和孕酮均處于高水平。

疼痛感覺隨月經周期變化而變化，在月經周期的某些階段痛覺明顯強于其他階段。在疼痛的實驗動物模型中，雄性大鼠經腦室注射雌二醇，相比注射生理鹽水的大鼠，福爾馬林誘導的舔舐更多，證實了雌激素類增強傷害性感受[4]。但是，雌激素類在誘導抗傷害性刺激感受時也發揮了重要作用，因為血漿雌激素和孕酮水平高時，能夠提高痛閾，這一作用在男性也是存在的。最近，雌激素的鎮痛作用在神經病理性疼痛的小鼠模型已經得到證實。作者證實，采用經典的神經病理性疼痛模型坐骨神經結扎后，雄性和雌性小鼠表現大為不同。雄性小鼠的異常性疼痛感覺逐漸減弱，并且能夠完全恢復。而雌性小鼠在術后四個月依然存在異常性疼痛和神經膠質增生。注射17β-雌二醇后這種差異明顯減小，雌性小鼠的異常性痛覺降低，并且能夠完全恢復。17β-雌二醇注射后受損肢體的功能得到改善，外周神經增生更快，神經膠質增生減少。關于疼痛時雄激素類的作用的研究證實，血漿睪酮水平與男性職業相關的頸肩痛的關系正好相反。臨床研究發現，性腺和腎上腺雄激素類如睪酮和雙氫睪酮的水平在風濕性關節炎的患者明顯低于正常人，這也進一步證實了雄激素類的鎮痛作用。有趣的是，雄激素注射后風濕性關節炎的臨床癥狀明顯改善，可能是通過免疫系統發揮作用的[5]。給大鼠注射高于生理水平的睪酮后，雌性大鼠的舔舐時間明顯長于雄性對照。這些結果表明高水平的睪酮并不影響傷害性感受的傳入，但卻在雌性大鼠誘導雄性樣反應如舔舐動作。這提示睪酮保持了雄性小鼠本已較低的舔舐反應，雌性小鼠對血漿睪酮水平變化比較敏感。這些實驗數據最近在女性得到證實[6]。

復合口服避孕藥參與了許多慢性疼痛的發展。現代的復合口服避孕藥在體內代謝生成低劑量的雌二醇和孕酮，該環境類似于自然生理周期的卵泡早期。對健康婦女施以實驗性溫熱刺激，通過行為學測試和磁共振檢查，研究自然生理周期和復合口服避孕藥誘導產生的低雌二醇狀態，中樞神經系統處理疼痛信號的變化。盡管復合口服避孕藥使用者通常不需要通過較低溫度來獲得穩定的疼痛強度，還是觀察到了大腦對這些刺激的反應的變化。復合口服避孕藥使用者的血漿睪酮水平明顯降低組則需要通過較低溫度來獲得穩定的疼痛強度。復合口服避孕藥使用者，隨著睪酮水平的升高，延腦頭端腹內側活動增加。而睪酮水平低的婦女該區活動也明顯減少。這些發現提示，內源性雌二醇水平低時，睪酮可能是通過下行通路調節疼痛敏感性的重要因素。

有實驗通過評估大鼠傷害性刺激的長期效應，證實雄性激素能夠抑制并進而適應反復的傷害性刺激引起的行為學和神經元的反應[7]。考慮到外周和中樞神經系統性激素及其受體的分布與傷害性感受相關，這樣的結果就不足為奇。此外，性激素調節疼痛相關刺激的皮質區的信息處理。疼痛時，高雌激素水平的婦女皮質區基礎水平μ阿片受體的活性增加，內源性阿片樣物質神經傳遞的能力提高。低雌激素水平時，丘腦、伏核、杏仁核，這些與痛覺超敏反應相關聯的區域，內源性阿片類物質明顯減少。應該強調止痛藥對性腺激素的重要影響。阿片類及其他常用的鎮痛藥導致的性腺機能減退證據確鑿。因此，這類病人一旦患上內分泌疾病將明顯影響其生活質量，而且可能恢復到最初的病理狀態。這些發現提示阿片類藥物與性腺激素在疼痛敏感性的性別差異方面發揮的作用。

一些研究表明，基因型可能促成了疼痛的性別差異。Liebeskind及其合作者早期利用不同品系的小鼠游泳導致的痛覺缺失模型，該研究發現基因型影響傷害性知覺，這些發現最近幾年已經在人類得到證實[8]。例如，遺傳性感覺和自主神經病變時單基因疼痛障礙，其本質是疼痛感覺缺失。罕見的遺傳性疾病可能為解釋常見的疼痛及其綜合征等的遺傳變異性提供模型。疼痛可能與基因編碼的不同功能蛋白相關，如離子通道、酶、轉錄因子、營養因子等。從遺傳聯合方面來說，一系列基因與實驗和臨床疼痛狀態息息相關。在這些領域取得的研究成果有助于更好地理解疼痛的基本機制，進而形成新的疼痛治療方法。

大量研究證實免疫系統和神經系統相互作用，通過小膠質細胞調節傷害性感受。最近，Sorge及其合作者正在探索雌性小鼠的傷害性感受是否通過不依賴于小膠質細胞的通路傳遞[9]。作者用小鼠誘導出機械性遺傳性疼痛模型，發現鞘內注射神經膠質抑制劑能夠逆轉雄性小鼠的遺傳性疼痛，但雌性小鼠不能逆轉。瞬間耗竭小膠質細胞阻滯了雄性小鼠的異常性痛覺，但是不能阻滯雌性小鼠。通過阻斷連接小膠質細胞神經元的傷害性感受通路的信號調質，如P2X4受體、p38磷酸激酶，或腦源性神經營養因子，可以逆轉雄性小鼠的異常性痛覺，但不能逆轉雌性小鼠的痛覺。綜合這些資料，作者認為小膠質細胞參與了雄性小鼠的機械性傷害性痛覺，雌性小鼠可能有其他的機制參與。為了檢驗適應性免疫細胞是否參與，作者使用了裸鼠和Rag1基因敲除小鼠，它們均缺乏T 、B免疫細胞。注射神經膠質抑制劑可以逆轉兩種小鼠的異常性痛覺。雌性Rag1基因敲除小鼠經過脾細胞移植后，異常性痛覺不能被神經膠質抑制劑阻斷。提示雌性小鼠通過淋巴細胞依賴的機制處理傷害性痛覺，但在淋巴細胞缺失時，利用小膠質細胞通路。性激素調節過氧化物酶增值活化受體，后者又反過來調節與傷害性感受相關的細胞因子的表達。檢驗兩性過氧化物酶增值活化受體的表達，作者發現過氧化物酶增值活化受體α激動劑逆轉雄性的異常性疼痛，不能逆轉雌性或去勢小鼠。而過氧化物酶增值活化受體γ激動劑可以逆轉雌性小鼠，但不能逆轉雄性或經睪酮處理的雌性小鼠。這些研究結果對于未來的疼痛研究非常重要，提示疼痛的實驗研究需要分性別進行；臨床治療疼痛時，男性女性也需要分別采用不同的治療方案。

疼痛在男性女性的發病有差異。探尋疼痛的藥物治療，疼痛表現和對止痛藥的反應早已有報道。關于造成疼痛性別差異的社會、文化、生物學因素已有討論。在過去的20年，關于對疼痛反應的性別差異，包括疼痛閾值、對疼痛的耐受和對疼痛治療的反應等已有大量資料。文獻資料顯示，臨床和動物實驗都已證實女性（雌性）比男性（雄性）能感受到更多的疼痛。因此在疼痛治療時要考慮到疼痛感知的性別差異，女性更易罹患慢性疼痛等因素。生物學因素如性激素類是疼痛性別差異的主要機制之一。未來疼痛研究的重點是闡明對疼痛反應性別差異的潛在機制。

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