N氨基末端腦鈉肽前體與冠狀動脈造影后對比劑腎病相關性研究

盧海燕， 呂玲春， 沈珈誼， 徐 劍， 吳小燕， 韋鐵民， 紀建松

對比劑腎病（CIN）是對比劑增強CT檢查及心血管介入診療中的一種嚴重并發癥［1］，不同人群、不同增強CT類型、不同血管診療技術均影響其發病率［2-4］。 對于冠狀動脈造影（CAG）檢查患者，如不能早期發現腎功能損害并及時采取相應措施，則可導致腎衰竭，不僅延長住院時間，增加醫療費用，且增加近期和遠期死亡率。血清肌酐（SCr）水平是目前判斷CIN金標準，卻不是早期發現腎損傷的標志物［5］，預測性差。目前我國冠心病發病率仍呈井噴趨勢，隨著胸痛中心迅速建設，很多胸痛患者會接受急癥CAG檢查，尋找一項能迅速及時識別CIN高危風險的客觀可靠的生物學標志物為當務之急［6-8］。血清N氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是心臟和腎臟功能生物標志物［9-10］，少數研究初步顯示其與經皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者CIN發生相關，但多為PCI術后檢測［11-12］。本研究探索CAG前NT-proBNP水平是否是獨立預測CAG后發展為CIN的可靠有用的生物標志物，以便為篩查出CIN高危患者提供簡便有效的檢測方法。

1 材料與方法

1.1 研究對象

納入2014年6月至12月在麗水市中心醫院接受急癥CAG檢查、基礎腎功能正常的228例急性胸痛住院患者為研究對象。任何腎毒性藥物（二甲雙胍、非甾體類抗炎藥物）在CAG后均暫停。CIN定義為對比劑給藥后72 h內血清SCr濃度與基線值（CAG前）相比升高25%，或絕對值升高44.2 μmoL/L（0.5 mg/dL）以上［5］。 CAG 前 1 周內曾接受對比劑相關診療，腎功能異常，長期腹膜透析/血液透析或腎移植，服用二甲雙胍、非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類或乙酰半胱氨酸，嚴重慢性心力衰竭（美國紐約心臟病協會NYHA心功能分級≥3級）患者均被排除。全部患者均應用低滲對比劑碘克沙醇（優維顯370）注射液（H20130520，德國 Bayer公司）。 本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 數據收集與相關指標檢測

收集患者年齡、性別、吸煙史、服藥情況、基礎疾病史、血壓，以及CAG前高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、血清總膽固醇（TC）、空腹血糖（FBS）、腦鈉肽（BNP）。 所有患者 CAG 前 24 h 內分別檢測 NT-proBNP、SCr、胱抑素（Cys）C、血尿素氮（BUN）、尿酸（UA），CAG 后 24、48、72 h 檢測 NT-proBNP、SCr、BUN、UA， 并根據腎臟疾病膳食改良（MDRD）公式計算腎小球濾過率估計值（eGFR），即eGFR（mL·min-1·1.73 mm-2）＝186×［SCr（mg·dL-1）］－1.154×［年齡（歲）］－203×（0.742，若女性）［13］。

采用Cobas h232型全自動電化學發光免疫分析儀（瑞士Roche公司）檢測NT-proBNP，最低和最高檢測限度為5.00～35.00 pg/mL。采用MODULE P800型全自動生化分析儀（瑞士Roche公司）檢測BNP、SCr、BUN、UA、Cys C、FBS、HDL、LDL、TC。 所有樣本均由熟練人員采集分析。

1.3 CAG

采用利多卡因局部麻醉，首選經橈動脈穿刺，次選經股動脈穿刺，全身肝素化后導絲引導下送入動脈鞘管至冠狀竇口；采用低滲碘克沙醇（優維顯370）注射液（H20130520，德國 Bayer公司）×100 mL規格行常規左右冠狀動脈CAG；術畢局部加壓包扎，經股動脈穿刺者局部制動12 h。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0軟件作統計學分析。計量資料用成組 t檢驗，以均數±標準差（±s）表示；計數資料用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，以百分比表示；相關危險因素用Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

入選228例住院接受急癥CAG檢查的急性胸痛患者中36例發生CIN，發生率為15.79%，192例未發生CIN。CIN組男14例，女22例，平均年齡（68.21±7.50）歲；非 CIN 組男 122 例，女 70 例，平均年齡（62.94±9.85）歲。兩組中有吸煙史 130例（57.02%），伴糖尿病 38例（16.67%），伴高血壓 32例（14.04%）。 見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 CAG前各項生化指標比較

CAG 前 CIN 組、非 CIN 組 BNP、eGFR、SCr、BUN、UA、Cys C、FBS、TC、HDL、LDL 差異均無統計學意義（P＞0.05）；NT-proBNP 分別為（1 065.41±275.08） pg/mL、（533.02±489.32） pg/mL，CIN 組顯著增高（P＜0.001），見表 2。

表2 兩組患者CAG前各項生化指標比較

2.3 NT-proBNP預測CAG后發生CIN評價

CAG前建立NT-proBNP模型，受試者特征曲線（ROC）的曲線下面積（AUC）為 0.821（95%CI＝0.768～0.875），提示預測CIN發生的靈敏度為77.8%，特異度為78.0%（圖1）。

圖1 CAG前NT-proBNP模型ROC曲線

2.4 CIN危險因素回歸分析

選取表1、2中有統計學差異的數據作進一步Logistic回歸分析，發現高齡和NT-proBNP升高是CIN發病危險因素（表3），NT-proBNP升高患者CIN發病率比正常患者高2.42倍，高齡患者發病率比低齡患者高3.58倍。

表3 Logistic回歸分析CIN危險因素

2.5 NT-proBNP與CAG相關性分析

CAG前NT-proBNP與CAG后SCr升高及升高絕對值相關性分析顯示，SCr 24 h升高組、正常組患者CAG前NT-proBNP水平分別為（655.20±512.18）pg/mL、（471.09±422.12） pg/mL， 升高組顯著高于正常組（Z＝2.25，P＝0.03）。Pearson 相關性分析顯示，CAG前NT-proBNP與SCr升高絕對值有相關性（n＝228，OR＝0.17，P＝0.01）。結果表明，CAG 前NT-proBNP不僅與CIN發病有關，而且與SCr升高絕對值直接相關。

3 討論

對比劑造成的腎臟急性損傷是各種炎癥、代謝異常和免疫損傷等多種途徑，使腎小球濾過膜和腎小管發生功能性、結構性損傷的緣故［14］。SCr檢測可反映腎小球濾過功能并粗略估計有效腎單位數量，屬腎損傷定量檢測，其操作方法簡便，干擾因素較少，臨床上常以SCr升高作為急性腎損傷診斷標準。但SCr不能作為預測或早期發現腎損傷的標志物［5，7-8］。一些研究發現對比劑劑量與腎小球濾過率比值、Cys C和同型半胱氨酸（Hcy）對早期預測CIN發生有一定價值［15-19］，然而這些指標受檢測穩定性、飲食和自身代謝等因素影響，均未在臨床上得到推廣。

NT-proBNP是目前臨床上廣泛用于呼吸困難患者鑒別診斷的生物標志物［20-21］，其不僅與收縮和舒張性心力衰竭有關，還與慢性腎病和貧血相關。有研究顯示，NT-proBNP值和Mehran風險評分［22］預測CIN有較高一致性［23-24］，即兩者預測CIN價值相似。Mehran風險評分包括8個變量，NT-proBNP則是一種檢測方便、重復性強的標志物。目前關于PCI相關CIN研究也提示NT-proBNP與CIN有關［11-12］。然而 NT-proBNP與CIN的病理生理學機制仍不完全清楚，有幾種機制如壓力或容量負荷，心肌缺血或梗死抑制心肌收縮力，降低心輸出量，影響血流動力學造成腎臟灌注不足和腎臟損傷，觸發腎素-血管緊張素系統和交感神經系統激活等，可能在CIN發生發展中起著重要作用［25-26］。高NT-proBNP水平反映出不利的血流動力學參數、心肌功能障礙和神經激素系統激活，均可促進CIN發生發展。因此，NT-proBNP可能是心臟-腎臟中心軸。

本研究顯示，CAG受檢患者高齡、伴高血壓、伴糖尿病易發生CIN；同時CIN組、非CIN組CAG前年齡、NT-proBNP差異均有統計學意義，CAG前SCr、Cys C、eGFR、BNP、FBS、TC、HDL、LDL、UA 差異均無統計學意義。進一步Logistic回歸分析顯示高齡、CAG前NT-proBNP升高是CIN發病危險因素，NT-proBNP水平升高患者比NT-proBNP水平正常患者在CAG后發展為CIN概率高2.42倍，表明CAG前NT-proBNP水平預測CIN發病有一定價值。這些結果提示NT-proBNP作為對比劑應用前篩查CIN高風險患者的標志物，可能優于SCr、Cys C和eGFR。為了進一步分析CAG前NT-proBNP預測CIN價值，本研究建立NT-proBNP模型，其AUC為0.821（95%CI＝0.768～0.875），提示 CAG 前 NT-proBNP預測CAG后發展為CIN存在較高靈敏度（77.8%）和特異度（78.0%）。本研究還觀察到CAG 24 h后SCr升高組CAG前NT-proBNP水平顯著高于SCr正常組，進一步Pearson相關性分析發現CAG前NT-proBNP與SCr升高絕對值也呈正相關（P＜0.05），表明CAG前NT-proBNP不僅與CIN發病有關，而且與SCr升高絕對值直接相關，提示CAG前NT-proBNP可能與CIN嚴重度存在一致性。

本研究存在一些局限性：①評估CIN時間為CAG后72 h內，可能會錯過72 h后才出現的腎功能損害情況；②樣本量有限，且對急性胸痛患者采用NYHA分級評估心力衰竭存在較多主觀性，可能低估心力衰竭級別；③CAG前SCr值正常時不能肯定腎功能完全正常，可能會造成患者CIN發生比例偏高。

總之，本研究結果顯示CAG前NT-proBNP檢測有助于發現和預測急癥CAG患者發生CIN風險。術前NT-proBNP對CAG受檢患者是一獨立預測CAG后發生CIN的簡便、可靠有用的生物學標志物。術前NT-proBNP水平越高，發生腎功能損害可能越嚴重。