血管內再通治療癥狀性非急性期顱內大動脈閉塞初步效果

王永亮， 馬 林， 譚華橋， 方 淳， 封 灝， 徐霽充， 嚴 爍， 韓洪杰

既往認為亞急性和慢性顱內大血管閉塞患者已建立側支循環，不宜進一步手術干預。但近年研究發現癥狀性顱內大動脈亞急性和慢性閉塞是不良預后、死亡和腦卒中復發的獨立預測因素［1］。尤其是伴有血流動力學障礙患者，盡管接受嚴格藥物治療，癥狀仍可能持續［2］，再發腦卒中風險達 6%～22.7%［3-5］。此外，顱內大動脈慢性閉塞患者長期接受顱內低灌注，可導致認知功能障礙［6］。近年國內外不少醫療中心嘗試采用血管內再通術治療癥狀性顱內大血管非急性期閉塞，但大多涉及椎-基底動脈［7-15］，前循環顱內段大血管相關報道甚少［16-18］。 有關顱內大動脈非急性期閉塞血管內再通術患者選擇、再通技術及相關并發癥等經驗仍相當欠缺。本研究回顧性收集15例癥狀性非急性期顱內大動脈閉塞血管內再通術患者臨床資料，探討該血管內再通治療可行性、安全性和近期效果。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究得到上海市同濟醫院醫學倫理委員會批準，入選患者均簽署知情同意書。2015年10月至2017年12月共收治15例亞急性及慢性顱內大動脈閉塞患者（表1），其中男14例，女1例，中位年齡60（32～71）歲；首次發病至血管再通中位時間30（2～120）d，影像學證實顱內大動脈閉塞至血管再通中位時間11（2～60）d。術前所有患者均經嚴格內科藥物治療，12例臨床癥狀仍反復發作，3例進展；改良 Rankin量表（mRS）評分 1分 6例，2分 4例，3分3例，4分2例；前循環閉塞13例［大腦中動脈（MCA）M1段10例，頸內動脈（ICA）C6段 3例］，后循環閉塞2例（優勢側椎動脈V4段伴另側椎-基底交界重度狹窄1例，雙側椎動脈V4段1例）；閉塞遠端前向血流檢測顯示腦梗死溶栓（TICI）血流分級0級5例，1級10例；頭顱MRI均顯示腦梗死，其中10例為亞急性期或慢性期分水嶺型；頭顱CT灌注（CTP）成像或MR灌注加權成像（PWI）均提示閉塞血管供血區域灌注較正常側明顯降低，美國介入和治療性神經放射學會（ASITN）/美國介入放射學學會（SIR）側支循環分級≤3。

患者納入標準［8-12，15，18］：①CTA/MRA 診斷且DSA造影證實顱內大動脈，包括ICA顱內段、MCA M1段、優勢側椎動脈V4段、基底動脈閉塞，閉塞遠端前向血流TICI分級0～1級，且預估閉塞時間48 h～3個月；②經嚴格內科藥物治療仍反復有短暫性腦缺血發作（TIA）和/或卒中，或癥狀進展如美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分增加4分或mRS評分增加1分以上，或存在血流動力學障礙如直立位或血壓低時癥狀加重；③MRI表現為分水嶺梗死或頭顱CTP或PWI存在灌注不良，或ASITN/SIR側支循環分級≤3；④閉塞遠端存在血管床，且閉塞血管直徑預估＞2 mm，閉塞段長度＜15 mm。排除標準：①原發性或繼發性血管炎所致顱內大血管閉塞；②梗死后出血轉化或非閉塞血管供血區新發腦梗死所致癥狀波動；③預估閉塞時間＞3個月或閉塞段長度＞15 mm；④閉塞段血管壁嚴重弧形鈣化或閉塞段嚴重成角；⑤嚴重感染、高熱、心腎功能不全、低血容量或全身性低血壓所致癥狀波動；⑥氯吡格雷、阿司匹林抵抗或不耐受；⑦＞80歲高齡或伴發其它疾病，預期生存時間＜2年。

表1 15例顱內非急性期大動脈閉塞患者臨床資料及血管內再通治療結果

1.2 血管內再通術

術前均予所有患者口服雙聯抗血小板藥物（阿司匹林 100 mg/d，氯吡格雷 75 mg/d）3～5 d，并完善血栓彈力圖檢查。控制血壓、血糖、血脂等危險因素。術前12 h禁食，術前2 h始微泵注入尼莫地平（2 mL/h）預防腦血管痙攣。

手術在全身麻醉下進行，全身肝素化，維持活化凝血時間（ACT）在250～300 s，控制收縮壓在100～120/60～80 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），穿刺股動脈成功后置入6 F導管鞘，6 F導引導管送至閉塞血管近端ICA或椎動脈建立路徑。對椎-基底動脈閉塞和ICA顱內段閉塞，參照既往非急性期血管內再通方法［8-11］，造影確認閉塞血管長度、遠端血管床，雙血管同步路圖下Echelon-10微導管（美國ev3公司）和Traxcess-14微導絲（美國MicroVention公司）相互配合探查通過閉塞段；對MCA M1段閉塞，若同側大腦前動脈A1段發育正常，MCA供血區由同側軟腦膜支部分代償，則經同側ICA造影確認閉塞血管長度、遠端血管床，若同側A1段發育不良或不發育，由對側ICA經前交通部分代償，則雙側ICA造影確認閉塞血管長度、遠端血管床，路圖下Echelon-10微導管和Traxcess-14微導絲相互配合探查通過閉塞段。微導管通過閉塞段后立即撤出微導絲，造影證實微導管頭端位于閉塞段遠端血管真腔，換用300 cm Transend微導絲（美國Boston科技公司），頭端送至閉塞遠端血管床，回撤微導管；根據預估閉塞段血管直徑和長度選擇合適規格球囊，沿交換導絲將其送至閉塞段進行預擴張，根據預擴張后血管造影、閉塞段近端血管迂曲程度及成角情況選擇不同再通策略，如自膨式支架、球擴支架植入及單純球囊擴張。術后即刻造影評估殘余狹窄，根據TICI分級評估再通血管遠端血流灌注。殘余狹窄＜30%，且TICI分級≥2b，定義為再通成功；TICI分級未改變或未達2b，定義為再通失敗。

所有患者術后6～8 h均維持麻醉狀態。術后即刻復查頭顱CT排除腦出血，隨后轉至重癥監護室。予排除腦出血患者替羅非班（2 mL/h）微泵注射維持24 h，此后1周維持雙聯抗血小板藥物治療，嚴格控制血壓在100～120/60～80 mmHg，觀察是否有新發神經功能缺損，術后3～7 d行頭顱MR觀察再通血管供血區是否有伴發新發腦梗死及其與新發神經功能缺損是否相關。記錄圍手術期并發癥，如末梢栓塞、血管夾層/破裂、支架內急性亞急性血栓形成、高灌注綜合征、穿支事件。出院后口服阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）6～12 個月，隨后口服阿司匹林（100 mg/d）維持。

1.3 術后隨訪

術后3、6、12個月隨訪，隨后每年1次。隨訪時記錄患者再通血管供血區是否有再發腦卒中或TIA，根據mRS評分評估功能改善情況，mRS評分減少1分或以上認為改善，無變化認為穩定，增加1分或以上認為加重（惡化）；血管造影觀察再通血管是否發生再狹窄或閉塞，記錄再通血管管腔丟失直徑。再狹窄定義為隨訪時再通血管較術后即刻管徑丟失≥50%。

2 結果

15例患者中13例（86.7%）成功再通，2例失敗（1例術中并發夾層前向血流TICI分級2a，1例微導絲導管無法通過閉塞段）。成功再通患者中7例為球囊擴張結合球擴支架植入，4例為球囊擴張結合自膨支架植入，1例支架機械取栓，1例單純球囊擴張。術中發生末梢栓塞事件7例（癥狀性3例，無癥狀性4例），血管夾層1例；術后1例（支架機械取栓）出現腦出血，轉至神經外科清除血腫。所有患者均存活，未發生高灌注綜合征。成功再通患者中12例出院時癥狀好轉，1例腦出血患者癥狀無明顯改善；再通失敗患者中1例癥狀波動并惡化，1例癥狀無明顯改善。

13例獲3～12個月血管造影隨訪，平均5.8個月。1例術中并發夾層再通失敗患者術后3個月隨訪時病變段血管再閉塞，12例成功再通患者中1例術后12個月支架內再狹窄（約80%），再次球囊擴張后殘余狹窄＜20%，其余11例均無血流動力學意義上再狹窄。14例獲3～12個月臨床隨訪，平均5.6個月，12例成功再通患者中除1例支架內狹窄發生再通血管供血區相關TIA外，均無再發腦卒中；90 d mRS評分0分2例，1分8例，2分2例，均為功能改善；再通失敗2例90 d mRS評分均惡化。

典型病例（患者 4）：男，55歲，“突發左側肢體無力伴口齒不清2周”入院。入院頭顱MRI示右半卵圓區腦梗死（圖1①）；CTA示右ICA C6段閉塞，嚴格內科藥物治療2周，肢體癥狀無緩解且反應遲鈍加重，mRS評分1分；CTP示右MCA區灌注不良（圖1②）；右ICA造影示右ICA C6段閉塞（圖1③），左ICA和椎動脈造影示右側一、二級側支代償不全，靜脈循環時間較左側延遲（圖1④⑤）。術中微導絲成襻通過右ICA C6段閉塞段（圖1⑥），頭端到達閉塞段遠端真腔（圖1⑦），交換微導管置入300 cm Transend微導絲，依次以 1.5 mm×12 mm、2.5 mm×12 mm球囊緩慢預擴張閉塞段并予開通（1⑧⑨）；植入 Apollo支架（3.5 mm×13 mm）1 枚（1⑩），復查造影示閉塞段血管成功再通，前向血流TICI分級3級（圖1 ?）。出院時患者癥狀明顯緩解，術后3個月mRS評分1分，復查造影示支架內狹窄（約40%）（圖1 ?）。隨訪期間未再發任何腦缺血事件。

3 討論

3.1 非急性期血管內再通術患者選擇

顱內大動脈亞急性和慢性閉塞是一高度異質性疾病，其臨床表現和預后因腦血管側支循環代償程度個體差異而不同。側支循環代償較好患者無任何臨床癥狀，側支循環代償不良患者則發生頭暈、反復腦卒中和TIA等事件。因此，對側支循環代償不良的顱內大動脈亞急性和慢性閉塞患者采取積極干預措施，已逐漸受到認可。近年國內外不少醫療中心基于顱內大血管急性閉塞血管內再通獲益經驗，對癥狀性非急性期顱內大血管閉塞患者嘗試采用血管內再通治療。許多研究表明，癥狀性非急性期顱內大動脈閉塞患者經選擇予以血管內再通術，有助于預防反復腦血管缺血事件發生，促進患者殘疾功能恢復，但開通技術復雜，并發癥發生率高［7-18］，因此選擇最能從血管內再通治療中獲益患者至關重要。既往椎-基底動脈亞急性及慢性閉塞血管內再通研究表明，低灌注引起臨床癥狀患者是最能從血管內再通治療中獲益人群［9-11］。本研究僅選擇側支循環代償不良且經嚴格內科藥物治療效果仍不佳的亞急性和慢性閉塞患者行血管內再通治療，此類患者發病機制上存在血流動力學障礙，理論上最有可能從血管內再通治療中獲益。本組13例成功再通患者中12例出院時臨床癥狀明顯改善，術后90 d mRS評分顯示功能良好，除1例支架內80%再狹窄患者TIA發作外，均無再發腦卒中和TIA。

圖1 典型病例血管內再通治療前后影像

非急性期顱內大動脈閉塞血管內再通技術難度大。不同于顱內大動脈狹窄血管成形術，非急性期顱內大動脈閉塞病變段血管腔在DSA造影下無法顯示，缺乏可視的血管路徑，微導絲通過閉塞段缺乏導向，很大程度上依賴于術者操作經驗。此外，微導絲能否順利通過閉塞段，不僅取決于閉塞段病變性質、閉塞病變長度、閉塞時程，而且取決于閉塞段病變成角程度。閉塞長度和閉塞時間過長，血管內血栓發生機化、纖維化及鈣化，導致斑塊逐漸變硬，微導絲通過困難；閉塞長度過長和閉塞段病變嚴重成角很難判斷血管走行，導絲探查過程中偏離閉塞段血管軸向極易導致穿孔、夾層。慢性冠狀動脈完全閉塞血管內再通術經驗表明，病變血管閉塞長度＜15 mm，閉塞時間＜3個月患者再通成功率高，而中度-嚴重鈣化、閉塞近端血管或閉塞段嚴重成角病變血管再通成功率低［19-20］。本研究中入選預估閉塞時間3個月內患者，增加了微導絲通過病變可能性；通過頭顱CTA或/和高分辨率MRI評估僅入選閉塞段長度＜15 mm、閉塞段無嚴重成角和鈣化患者，術前預判閉塞段血管走行，以確保再通技術可行，規避醫源性風險；術中參照既往文獻報道［8-11］，對ICA顱內段及椎動脈閉塞采用雙鞘-雙血管同步路圖導引，對MCA M1段閉塞則采用同側動脈晚期圖像作路圖，以同時顯影閉塞遠端和近端血管，使術者對血管走行和閉塞段觀察更為直觀，對導絲和導管操控更有預見性；10例動脈早期顯示血管閉塞，動脈晚期顯示閉塞段遠端極為緩慢前向血流患者中9例獲得成功再通，因而推測與慢性冠狀動脈完全閉塞病變血管內再通類似，閉塞遠端前向血流TICI分級1級患者有可能預示可成功再通。

3.2 非急性期血管內再通潛在并發癥

非急性期顱內大動脈閉塞血管內再通術另一重要憂慮是所伴隨并發癥，如末梢栓塞事件、血管夾層與穿孔、高灌注綜合癥、穿支血管閉塞以及支架內急性、亞急性血栓形成［7-11，17-18，21-22］。 文獻報道并發癥發生率為 8.3%～44%［7-8，10，13-15］。 末梢栓塞是主要并發癥之一，是否會加劇臨床癥狀、惡化預后尚不清楚。研究表明顱內大動脈閉塞多由動脈粥樣硬化性狹窄基礎上疊加血栓形成所致［17］，因此血管內再通術中面臨斑塊和血栓脫落危險，繼之隨著前向血流建立發生漂移并栓塞末梢。近端非急性期ICA閉塞血管內再通術可通過近端保護裝置逆轉血流或遠端保護裝置收集脫落斑塊碎片，或血栓有效避免末梢栓塞，而顱內血管閉塞再通術不適宜應用遠端保護裝置，近端保護裝置也無法逆轉血流回收斑塊碎片或血栓，因而很難避免末梢栓塞事件。最近，Lee等［16］報道血管內再通術治療癥狀性亞急性期顱內大血管閉塞，發生末梢栓塞事件高達27.6%。本研究中末梢栓塞事件總發生率為46.7%，但癥狀性發生率僅為20%，且通過內科藥物治療出院時癥狀完全緩解；因此認為末梢栓塞是非急性期血管內再通術常見并發癥，但并不一定造成嚴重臨床危害。

血管夾層、穿孔與破裂是血管內再通術治療非急性期顱內大動脈閉塞嚴重顧慮的并發癥，既往已有不少個案報道［8，12-14］。血管夾層和穿孔發生原因主要是閉塞段開通不同于顱內血管狹窄成形，術中無法辨識血管走向，且顱內血管走行迂曲，導絲探查中偏離閉塞段血管軸向則極易發生穿孔和夾層［10，14］。盡管術中發生夾層并不一定造成嚴重臨床事件，可經支架植入覆蓋處理，但如發生動脈穿孔與破裂，則可能導致蛛網膜下腔出血，嚴重致殘或致死。因此，術中不能強求一定要成功再通［10-11，14］。本組僅 1 例術中并發夾層，這可能得益于術前嚴格篩選病例。

穿支或分支血管閉塞是血管內再通非急性期顱內大血管閉塞潛在并發癥之一，既往研究報道發生率為 7.7%～11.1%［8，11］。 本組無一發生穿支或分支血管閉塞事件。劉戀等［11］認為血管內再通術穿支或分支事件發生機制不同于顱內大動脈狹窄血管成形術，前者是血管球囊擴張或支架植入過程中斑塊移位或雪犁效應所致，后者是再通過程中發生夾層影響到閉塞段遠端血管穿支所致。本中心與上述觀點一致，支持穿支事件不會發生于閉塞段血管，而是閉塞段遠端血管穿支或分支。

再灌注損傷和梗死灶出血轉化是血管內再通非急性期顱內大動脈閉塞另一重要憂慮，其發生率因缺乏大宗病例研究尚不清楚。Aghaebrahim等［12］報道采用血管再通術治療24例顱內動脈慢性閉塞患者，結果發生1例癥狀性出血轉化和1例再灌注綜合征。Lee等［16］最近報道血管內再通癥狀性亞急性期顱內大血管閉塞后出血轉化發生率為29%，但77.8%為出血性梗死，22.2%為腦實質血腫，進一步研究發現亞急性期血管內再通出血轉化發生率和再灌注損傷標志物水平與急性期血管內再通無明顯差異。本組患者圍手術期均未發生再灌注綜合征和出血轉化，可能與嚴格的圍手術期處理有關，術后所有患者6～8 h維持麻醉狀態，防止過早復蘇血壓波動，隨后嚴格控制血壓，降壓幅度控制在15%～25%。

再通血管急性或亞急性血栓形成、閉塞是非急性期顱內閉塞性病變血管內再通治療潛在并發癥之一，既往研究中有不少個例報道［8，13-14］。 本組患者圍手術期未發生再通血管急性或亞急性血栓形成，可能得益于術前嚴格雙抗治療、術中充分肝素化和術后血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑應用。

3.3 血管再通后通暢性

以往研究發現顱內動脈硬化性狹窄患者經皮血管成形和支架植入術后約1/3會發生支架內再狹窄/閉塞［23-24］，非急性期顱內閉塞性病變血管內再通后狹窄/閉塞發生率是否與之類似，甚至更高尚不清楚。Xu等［13］血管內再通治療8例慢性顱內椎動脈完全閉塞患者，影像學隨訪3例見2例支架內再狹窄＜50%。Lin等［7］血管內再通治療3例癥狀性慢性椎基底動脈閉塞患者，影像學隨訪顯示1例支架內無癥狀性再狹窄＞70%。劉戀等［11］血管內再通治療13例癥狀性慢性椎基底動脈閉塞患者，影像學隨訪9例中1例支架內無癥狀性再狹窄。Ma等［17］血管內再通治療2例慢性MCA閉塞患者，1例術后12個月支架內癥狀性再狹窄80%。He等［15］血管內再通治療21例椎基底動脈閉塞患者，術后影像學隨訪10例平均10.6個月，4例支架內再狹窄/閉塞中2例為癥狀性。Dashti等［8］血管內再通治療9例亞急性-慢性基底動脈閉塞，影像學隨訪6例平均8.6個月，4例支架內再狹窄中2例輕度狹窄均無癥狀，1例明顯狹窄有癥狀，1例明顯狹窄無癥狀。本組12例成功再通患者獲3～12個月血管造影隨訪，1例術后12個月支架內再狹窄80%（再次球囊擴張治療后殘余狹窄＜20%），11例均無血流動力學意義上再狹窄。

總之，本研究結果表明在嚴格篩選患者、術中選擇恰當操作、做好圍手術期處理基礎上，采取血管內開通術治療非急性期顱內大動脈閉塞是可行、安全的，近期內能改善患者腦缺血癥狀，降低卒中再發率，但遠期療效有待長期隨訪證實。