利伐沙班聯合低分肝素鈣治療晚期肺癌合并肺栓塞效果

梁柳丹 林明寬 周韶璋 汪英男

(三亞市人民醫(yī)院腫瘤內科，海南 三亞 530021)

肺癌是老年患者常見的惡性腫瘤。肺癌患者確診時多處于晚期，這一類患者長期臥床，血流緩慢處于高凝狀態(tài)，易出現急性非大面積肺栓塞，導致呼吸功能和肺循環(huán)障礙〔1〕。急性肺栓塞是由于內源性或外源性栓子栓塞肺動脈主干或分支導致肺循環(huán)障礙的生理綜合征〔2〕。抗凝治療是肺栓塞患者的基本治療方法。利伐沙班是惡唑烷酮衍生的作用于Ⅹa因子的活性位點，通過抑制Ⅹa因子，以劑量依賴方式抑制內源性和外源性凝血途徑而發(fā)揮抑制血栓作用〔3〕。關于利伐沙班聯合低分子肝素鈣治療晚期肺癌合并肺栓塞的研究國內未見相關報道，本研究為利伐沙班治療晚期肺癌合并肺栓塞的治療提供一定理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 三亞市人民醫(yī)院2011年2月至2017年2月收治的晚期肺癌合并急性非大面積肺栓塞患者80例，隨機分為兩組各40例。其中治療組男性26例，女性14例，年齡60～82歲，平均(71.3±11.2)歲；鱗癌22例、腺癌18例；吸煙28例。對照組男性22例，女性18例，年齡60～84歲，平均(72.2±12.1)歲；鱗癌24例、腺癌16例；吸煙20例。兩組一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。晚期肺癌患者經病理活檢確診。所有入選患者有呼吸困難、胸痛、咯血等癥狀，經計算機斷層攝影肺血管造影(CTPA)或肺通氣灌注掃描確診為非大面積肺栓塞，符合2015年中華醫(yī)學會呼吸病分會制定的肺栓塞診斷標準：①存在靜脈血栓栓塞(VTE)發(fā)生的危險因素；②有呼吸困難、胸痛、暈厥等臨床癥狀；③經肺動脈造影(PAA)、CTPA、放射性核素肺V/Q顯像、磁共振肺動脈造影(MRPA)。排除標準：①凝血功能障礙，嚴重的高血壓患者；②近期有手術史；③活動性出血；④嚴重肝腎功能不全。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法 兩組入院后予止痛、吸氧、絕對臥床等對癥治療。對照組：首先皮下注射低分子肝素鈣(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.5 ml∶5 000 AXa IU，批準文號：國藥準字H20060191)5 000 U，q12 h，1 d后加用華法林片3 mg，1次/d，根據國際標準化比值(INR)調整華法林劑量，低分子肝素鈣至少和華法林重疊4～5 d，INR達2～3時停用低分子肝素鈣，單獨口服華法林治療。治療組：首先皮下注射低分子肝素鈣5 000 U，q12 h，1 d后加用利伐沙班片(德國Bayer Pharma AG,規(guī)格10 mg/片，批準文號：H20140132)10 mg，1次/d，7 d后停止低分子肝素鈣皮下注射，維持服用利伐沙班。總療程3～6個月。兩組每2 w復查血常規(guī)和凝血五項，INR>3.0或者血小板計數小于10×1012/L則停止藥物使用。

1.3觀察指標 分別記錄治療前和治療后第1周、第1個月、第2個月參數：①動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)和血氧飽和度(SaO2);應用PL2000PLUS血氣分析儀進行血氣分析。②超聲心動圖參數(采用Philips iE33超聲診斷儀)：右心室射血分數(RVEF)，根據三尖瓣反流估測肺動脈收縮壓(PASP)、根據肺動脈瓣前向血流和反流估測肺動脈平均壓(MPAP)，并計算肺循環(huán)阻力(PVR)；根據呼吸塌陷程度和下腔靜脈寬度估測右心房平均壓(RAP)。所有指標連續(xù)測量3個心動周期取平均值，由經驗豐富的超聲科醫(yī)師完成。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件進行t、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組血氣指標比較 治療組治療后第1周、第1個月、第2個月、對照組治療后第1個月、第2個月血氣分析參數和治療前有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；治療后第1周、第1個月、第2個月治療組和對照組血氣指標有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血氣指標比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05；下表同

2.2兩組超聲心動圖血流動力學參數比較 治療組治療后第1周、第1個月、第2個月、對照組治療后第1個月、第2個月超聲心動圖血流動力學和治療前有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。治療組和對照組治療后第1周、第1個月、第2個月PASP、MPAP、RAP有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；治療組和對照組第1周PVR、RVEF有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表2。

2.3兩組不良反應發(fā)生率比較 治療組1例出現皮下出血，對照組3例出現皮下出血，把藥物調量后癥狀得到改善。兩組未出現腦出血、內臟出血情況，兩組不良反應率無統(tǒng)計學差異。

表2 兩組超聲心動圖血流動力學參數比較

續(xù)表2 兩組超聲心動圖血流動力學參數比較

3 討 論

惡性腫瘤患者多伴有出血傾向且腫瘤本身存在高凝狀態(tài)，因此靜脈血栓形成風險高〔4〕。其機制如下：腫瘤患者因年齡大、中心靜脈置管、心功能不全導致局部血流障礙，造成血流瘀滯，激活的凝血因子不能被正常的血流稀釋和清除；血流瘀滯導致內皮細胞的缺氧損害，內皮抗凝功能異常，造成血栓前狀態(tài)〔5〕。

低分子量肝素鈣是一種新型的抗凝血酶(AT)Ⅲ依賴性抗血栓形成藥，其藥理作用與普通肝素鈉類似。低分子量肝素鈣能刺激內皮細胞釋放組織因子凝血途徑抑制物和纖溶酶原活化物，不被血小板第4因子中和。低分子量肝素鈣對血栓溶解有協同作用，用于治療已形成的深部靜脈血栓。

傳統(tǒng)抗凝藥出血風險高，用藥期間要嚴密監(jiān)測凝血功能，用藥過程較為繁瑣〔6〕。利伐沙班是一種新型抗凝藥物，可以直接拮抗內、外源性凝血途徑Ⅹa因子，具有較好的抗凝作用。具有以下優(yōu)點：①生物半衰期短，生物利用度高；②無須密切監(jiān)測凝血功能和調整劑量；③不受食物及藥物的干擾，使用方便；④口服后吸收迅速，在合理范圍內不會累積，以原形經腎排泄。

本研究提示利伐沙班起效快，抗凝治療效果優(yōu)于華法林，能迅速降低肺動脈壓力，改善右心功能，從而改善肺組織血流灌注，增加肺毛細血管血流量，使血氣分析參數得到明顯改善。Sharifi等〔7〕研究98例肺栓塞患者，給予利伐沙班聯合溶栓治療，能明顯降低肺動脈壓、臨床癥狀改善，無靜脈血栓栓塞復發(fā)。Agnelli等〔8,9〕研究8 000例肺栓塞和下肢靜脈血栓形成患者，對比利伐沙班和華法林序貫依諾肝素鈉注射液的療效，兩組終點事件發(fā)生率相似，不增加出血風險；與本研究結果類似。